Pengobatan kanker kolorektal PD-1 / PD-L1

Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV kanker usus besar have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapi options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced Kanker kolorektal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Pada tahun 2020, pilihan pengobatan baru apa yang tersedia untuk pasien dengan kanker kolorektal? Apa obat baru yang masuk ke pasar, Departemen Medis Jaringan Onkologi Global telah mengumpulkan informasi terbaru untuk referensi Anda.

Strategi pengobatan obat holistik untuk kanker usus besar stadium lanjut

1. Pengobatan lini pertama

Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.

Kimiawi kanker kolorektal biasanya memilih kombinasi multi obat. Para dokter menggabungkan dan mencocokkan sesuai dengan situasi pasien yang sebenarnya. Skema kombinasi standar awal yang umum digunakan adalah sebagai berikut:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorourasil + oksaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oksaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorourasil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin)

Perawatan ini biasanya digunakan dalam kombinasi dengan Avastin® (bevacizumab) untuk meningkatkan kelangsungan hidup, terutama untuk pengobatan kanker usus besar kiri.

Ngomong-ngomong, kami juga perlu mengingatkan semua orang bahwa rencana pengobatan dan prognosis tumor kanker kolorektal yang terjadi di sisi kiri (kolon desendens, kolon sigmoid, rektum) dan sisi kanan (kolon asendens, kolon transversal, sekum) sama sekali berbeda, dan jangan bingung. Setelah diagnosis, setiap orang harus mencari ahli yang berwenang untuk merumuskan rencana pengobatan.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Rencana khusus untuk separuh kanan pasien tipe liar RAS / RAF adalah sebagai berikut. Paket level I yang direkomendasikan (lebih disukai): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Dibandingkan dengan FOLFIRI + Avastin, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun FOLFOXIRI + Avastin secara keseluruhan diperkirakan meningkat dua kali lipat. Rejimen yang direkomendasikan Kelas II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Pengobatan lini kedua

Pada baris pertama, kami akan menggunakan bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi. Jika pengobatan tidak efektif, kita dapat mengubah rejimen kemoterapi dan terus menggunakan bevacizumab. Tentu saja, dimungkinkan juga untuk mengganti obat lain yang ditargetkan pada waktu yang sama dengan rejimen kemoterapi, menjadi abercept, atau ke ramucirumab.

3. Pengobatan lini ketiga dan lini belakang

Pilihan pilihan obat lini pertama dan lini kedua untuk kanker kolorektal biasanya merupakan beberapa obat kemoterapi dan obat target yang relatif standar. Mulai dari pengobatan lini ketiga adalah pengobatan lini belakang. Rencana pengobatan lini belakang dapat menggunakan beberapa obat kemoterapi oral yang baru saja keluar, termasuk TAS-102, serta S-1 (tegio), rifafine, atau beberapa imunoterapi, seperti pembrolizumab (MSI-H).

Kemajuan dalam terapi target yang tepat untuk kanker kolorektal

Pada pedoman pengobatan kanker kolorektal versi 2017, rekomendasi untuk pengujian genetik hanya melibatkan KRAS, NRAS, dMMR dan MSI-H, dan pada pedoman pengobatan terbaru pada tahun 2020, target baru seperti BRAF, HER2, NTRK, dll. Point yang baru dimasukkan, melalui pengujian genetik, untuk memahami lebih banyak informasi molekuler dari kanker kolorektal, dapat membantu kami menemukan lebih banyak pilihan pengobatan. Tingkat kelangsungan hidup rata-rata pasien lebih dari 3 tahun, yang merupakan kemajuan besar yang dibawa oleh pengobatan presisi.

1. Gen mana yang harus diuji untuk pasien kanker kolorektal

Setelah diagnosis, dokter harus melakukan pengujian genetik setiap pasien dengan kanker kolorektal metastatik (mCRC) sesegera mungkin untuk menentukan subkelompok penyakit, karena informasi ini dapat memprediksi prognosis pengobatan, seperti amplifikasi HER2 menyarankan anti-EGFR pengobatan Resistensi obat. Gen berikut harus diuji!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Sasaran dan obat sasaran yang saat ini dapat diobati

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Daftar obat target dan imunoterapi untuk kanker kolorektal yang telah disetujui selama ini di dalam dan luar negeri:

Indikasi untuk obat target kanker kolorektal

Indikasi bevacizumab adalah : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent kanker paru-paru bukan sel kecil.

Indikasi untuk trastuzumab adalah : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarsinoma atau pasien adenokarsinoma persimpangan gastroesofageal.

Indikasinya adalah Pertuzumab : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early kanker payudara.

Indikasi Nivolumab adalah : mutasi gen reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) negatif dan anaplastik limfoma kinase (ALK) negatif, perkembangan penyakit sebelumnya atau stadium lanjut lokal yang tidak dapat ditoleransi atau metastasis setelah menerima kemoterapi berbasis platinum Pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC).

Indikasi regorafenib adalah : pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang pernah diobati sebelumnya. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, dan lapatini
b belum tersedia di China.

Mutasi gen EGFR

Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) terjadi pada sekitar 10% kanker usus besar, paling sering di sebelah kiri.

Cetuximab dan panitumumab secara resmi disetujui oleh FDA pada tahun 2004 dan 2006 untuk pengobatan kanker kolorektal lanjut.

Nama obat: panitumumab (Vectibix)

Sasaran: EGFR

Produsen: Amgen (luar)

Indikasi: kanker kolorektal positif EGFR, kanker kolorektal negatif KRAS

Nama obat: Cetuximab (Erbitux)

Sasaran: EGFR

Produsen: Merck (luar)

Indikasi : kanker kolorektal stadium lanjut, kanker kepala dan leher

Mutasi gen BRAF V600E

7-10% pasien kanker usus besar membawa mutasi BRAF V600E. Mutasi BRAF V600E adalah mutasi pengaktifan BRAF dan merupakan varian dengan proporsi BRAF tertinggi.

Memiliki karakteristik klinis yang unik:

Terutama muncul di usus besar kanan;

Proporsi dMMR tinggi, mencapai 20%;

Prognosis mutasi BRAF V600E yang buruk;

Mode transfer atipikal;

Pasien dengan gen mutan BRAF biasanya memiliki prognosis yang buruk, dan beberapa obat anti kanker baru yang tepat telah terbukti menggandakan waktu kelangsungan hidup.

Studi tersebut menemukan bahwa FOLFOXIRI + bevacizumab mungkin menjadi pengobatan terbaik untuk pasien dengan mutasi BRAF.

Pedoman NCCN untuk versi V2 2019 merekomendasikan pengobatan lini kedua untuk kanker kolorektal metastatik untuk BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binietinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Mutasi gen Kras

Kanker usus besar tipe liar KRAS adalah pengobatan lini pertama pilihan untuk kemoterapi kombinasi yang ditargetkan, jadi pilihan kemoterapi apa yang harus dipilih?

Saat memilih obat target tertentu, dianjurkan untuk memilih rejimen kemoterapi dengan OS yang lebih lama, yaitu, cetuximab harus dikombinasikan dengan FOLFOX, dan bevacizumab harus dikombinasikan dengan FOLFIRI. Pilihan rencana yang spesifik perlu dikombinasikan dengan analisis khusus klinis:

Jika ada harapan untuk sembuh, cetuximab yang dikombinasikan dengan kemoterapi umumnya lebih disukai, karena efisiensi obyektif terbaru dari cetuximab lebih tinggi daripada bevacizumab;

Untuk pasien dengan penyakit lanjut yang tidak dapat disembuhkan, bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi dapat digunakan sebagai lini pertama, diikuti oleh cetuximab atau panitumumab.

Pasien dengan kanker usus besar metastatik harus diuji status mutasi RAS termasuk KRAS dan NRAS. Setidaknya status KRAS ekson 2 harus ditentukan.

Jika kondisi memungkinkan, KRAS ekson 2 ekson dan status mutasi NRAS perlu diklarifikasi.

Bevacizumab dikombinasikan dengan kemoterapi dua obat dapat membawa manfaat PFS (kelangsungan hidup bebas perkembangan median) dan OS (kelangsungan hidup keseluruhan) untuk pasien dengan mutasi KRAS.

Untuk pasien dengan mutasi RAS, penggunaan cetuximab dapat berdampak negatif pada kemanjuran secara keseluruhan.

Pasien dengan mutasi KRAS atau mutasi NRAS sebaiknya tidak menggunakan cetuximab atau panitumumab.

Amplifikasi HER2

Amplifikasi HER2 atau ekspresi berlebih ditemukan pada 2% sampai 6% pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut atau metastatik.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor sel.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapi yang ditargetkan may benefit patients.

Mutasi fusi gen NTRK

Sekitar 1 hingga 5% pasien kanker usus besar mengembangkan fusi NTRK, dan pengujian NGS direkomendasikan.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumor Gastrointestinal Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Hasil tes menunjukkan bahwa tingkat remisi keseluruhan dari subkelompok kanker saluran cerna adalah 43%, dan tingkat remisi keseluruhan pasien kanker usus besar adalah 50%. Durasi respons sangat bervariasi, dari 3.5 bulan hingga lebih dari 14.7 bulan.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Seorang wanita 75 tahun dengan kanker kolorektal metastatik (CRC) sangat beruntung:

Tumor usus besar primer.

Kanker peritoneal.

Metastasis hati.

Entratinib 1600mg / m 2 diminum sekali seminggu sekali seminggu selama 4 hari berturut-turut (yaitu 4 hari / 3 hari libur), setiap 28 hari selama tiga minggu berturut-turut. Setelah delapan minggu pengobatan, lesi berkurang secara signifikan.

Imunoterapi kanker kolorektal dan inventaris terobosan baru

Urutan prognostik: tipe liar MSI-H dan BRAF> mutan MSI-H dan BRAF> tipe liar MSS dan BRAF> mutan MSS dan BRAF.

1. Kanker kolorektal metastasis MSI-H / dMMR

Ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi (MSI-H) merupakan faktor prognostik yang baik, dan tingkat mutasi BRAF pada kanker kolorektal MSI-H adalah sekitar 50%.

Penghambat pos pemeriksaan kekebalan adalah pengobatan yang efektif untuk MSI-H. Penghambat pos pemeriksaan kekebalan yang saat ini berlaku untuk pasien dengan MSI-H tipe mCRC termasuk pembrolizumab, nivolumab, dan ipilimumab.

Kombinasi Nivolumab / Ipilimumab menunjukkan aktivitas yang kuat pada pengobatan lini pertama

Kombinasi lini depan nivolumab (Opdivo) dan ipilimumab (Yervoy) telah menunjukkan manfaat klinis yang kuat dan tahan lama pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik (mCRC), dan tumornya adalah ketidakstabilan mikrosatelit (MSI-H) / perbaikan ketidakcocokan Cacat (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, mengatakan orang dengan riwayat prognosis buruk.

Dalam uji coba Tahap II CheckMate-142, para peneliti memeriksa keamanan dan kemanjuran nivolumab ditambah ipilimumab dosis rendah sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Hasil sebelumnya yang disampaikan pada konferensi ESMO 2018 menunjukkan bahwa overall response rate (ORR) 45 pasien adalah 60%, dan rate pengendalian penyakit 84%. Pada Pertemuan Tahunan ASCO 2019, pembaruan klinis dari uji coba diumumkan. Pada median waktu tindak lanjut 19.9 bulan, rasio ORR terhadap kombinasi yang dinilai oleh peneliti meningkat menjadi 64%, dan 84% pasien memiliki pengendalian penyakit selama ≥12 minggu.

2. Kanker kolorektal MSS

Terobosan baru dalam kanker kolorektal MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Untuk pasien dengan penyakit stabilisasi mikrosatelit (MSS), sekitar 53 pasien menerima [terapi kombinasi] dan mencapai tingkat respons yang tinggi sebesar 40%, yang tidak pernah terdengar di bagian pasien refrakter ini.

Ada data persisten yang menunjukkan bahwa terapi anti-VEGF mungkin memiliki efek sinergis dengan blokade PD-1. Sekarang, ini pertama kalinya di antara populasi SPM. Dengan menggabungkan dua strategi pengobatan ini, kami telah melihat hasil yang sangat mengesankan. Oleh karena itu, dengan menggabungkan strategi anti-VEGF dengan penekanan pos pemeriksaan kekebalan, pasien dengan penyakit MSS akan memiliki manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar.

Kesimpulan artikel

Di era terapi terarah, setiap pasien kanker kolorektal harus lolos deteksi MSI, analisis mutasi RAS dan BRAF, serta melakukan amplifikasi HER2, NTRK dan deteksi gen lainnya sejauh mungkin. Tes genetik (NGS) akan dimasukkan dalam standar pemeriksaan awal yang besar untuk kebanyakan pasien. Sekarang pasien rumah tangga dapat diuji melalui Jaringan Onkologi Global.

Kita hidup dalam revolusi molekuler pengobatan kanker kolorektal. Kami telah belajar banyak tentang genetika molekuler dari kanker usus besar dan bagaimana menerjemahkannya ke dalam keputusan pengobatan klinis. Akan ada lebih banyak di masa depan. Mengenai kemajuan penelitian terbaru dan rencana pengobatan terbaik untuk kanker kolorektal, hanya ahli kanker terkemuka di dalam dan luar negeri yang memiliki pengalaman klinis yang kaya. Pasien kanker kolorektal dapat mengajukan permohonan konsultasi dengan ahli yang berwenang melalui Jaringan Onkologi Global untuk mendapatkan rencana pengobatan terbaik.