Terapi CAR T-Cell untuk kanker paru-paru non-sel kecil

Maret 2024 : Terapi sel CAR T merupakan strategi pengobatan kanker yang potensial, terutama pada keganasan hematologi. Namun, efektivitasnya pada tumor padat, seperti kanker paru-paru, terbatas karena sifat imunosupresif lingkungan mikro tumor. Para peneliti sedang mengembangkan sel CAR T generasi berikutnya untuk meningkatkan infiltrasi, kelangsungan hidup, dan persistensinya dalam penyakit ganas. Uji klinis sedang dilakukan untuk menilai keamanan dan kemanjuran pengobatan sel T CAR pada kanker paru-paru, dan beberapa di antaranya memberikan hasil yang menjanjikan. Pelepasan antigen, hambatan imunologis, dan kerusakan di luar tumor yang sesuai target merupakan beberapa tantangan dalam pengobatan sel T CAR untuk kanker paru-paru. Rekayasa konstruksi CAR, mengubah tumor lingkungan mikro, dan penggunaan sel CAR T yang tersedia adalah beberapa strategi untuk mengatasi masalah ini.

Salah satu rumah sakit terkemuka di Tiongkok telah berhasil melakukan uji coba terapi CAR T-Cell di kanker paru-paru bukan sel kecil pasien. CAR T-Cell pada semua kanker ini berlaku untuk pasien setelah beberapa jalur pengobatan seperti pembedahan, kemoterapi dan radioterapi tetapi kambuh.

Dari semua penyakit ganas, kanker paru-paru mempunyai angka kejadian dan kematian terbesar di dunia. Semakin banyak jenis obat imunoterapi, khususnya yang menargetkan antibodi monoklonal, telah digunakan dalam pengobatan klinis keganasan pada saat ini. imunoterapi meskipun masih mempunyai banyak kelemahan. Selain berhasil digunakan melawan kanker hematologis, sel T yang dimodifikasi reseptor antigen chimeric (CAR-T) juga telah menciptakan peluang baru untuk imunoterapi tumor padat, seperti kanker paru-paru. Kurangnya antigen spesifik tumor yang tepat, lingkungan mikro tumor yang imunosupresif, rendahnya tingkat penetrasi sel CAR-T ke dalam jaringan tumor, bersamaan dengan efek yang tidak tepat sasaran, dll. Membuatnya sulit untuk ditargetkan. kanker paru-paru-antigen spesifik dengan sel CAR-T yang dimodifikasi. Sedangkan karena berbagai kesulitan seperti sindrom lisis tumor, sindrom neurotoksisitas, dan sindrom pelepasan sitokin, penggunaan klinis sel CAR-T masih dibatasi. Dengan tujuan menawarkan perspektif dan metode baru untuk studi pra-klinis dan uji klinis terapi sel CAR-T untuk kanker paru-paru, kami menguraikan struktur dasar dan karakteristik generasi sel CAR-T dalam ulasan ini, merangkum gejala khas terkait tumor antigen, dan menyoroti tantangan saat ini.

Struktur CARS

Sejak awal, penggunaan CAR dalam terapi sel-T telah melewati empat generasi berulang, yang semuanya didasarkan pada domain sinyal intraseluler CAR. CAR generasi pertama memiliki aktivitas yang lemah dan waktu bertahan hidup in vivo yang singkat karena hanya mengandung sinyal pengenalan antigen. Area transduksi sinyal dari CAR generasi kedua dan ketiga, masing-masing, mengandung satu dan dua molekul kostimulatori. Perubahan ini dibuat untuk meningkatkan kelangsungan hidup sel T, sitotoksisitas, dan proliferasi. Molekul co-stimulator dalam CAR ditingkatkan, yang meningkatkan kinerja sel CAR-T. 4-1BB atau CD28 adalah dua domain ko-stimulasi generasi kedua yang paling sering digunakan. Selain itu, sitotoksisitas, produksi sitokin, dan aktivasi sel T semuanya telah dibuktikan ditingkatkan oleh protein pengaktif DNAX 10 (DAP10). Berdasarkan garis sel kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), pertumbuhan kanker paru-paru awal yang tertunda dan peningkatan aktivitas anti-tumor ditunjukkan dalam model hewan in vivo dari xenotransplantasi kanker paru-paru manusia. Sitokin pro-inflamasi dan ligan co-stimulating ditambahkan dalam desain CAR-T generasi keempat untuk membantu sel-T menyusup dan melampaui sifat penekan TME yang bermusuhan.

Amplifikasi dan kemanjuran anti-tumor sel CAR-T telah dibuktikan ditingkatkan dengan meningkatkan struktur modul ekstraseluler selain modul transduksi sinyal intraseluler. Menurut Qin et al., fragmen variabel rantai tunggal (scFv), yang berikatan dengan dan mendorong ekspansi, migrasi, dan invasi sel klaster diferensiasi 4 (CD4)+ CAR-T, dibuat lebih fleksibel dengan penambahan dari struktur engsel. Meskipun sel CAR-T generasi kedua terus menjadi metode standar untuk aplikasi terapeutik, arsitektur struktural CAR terus ditingkatkan dan sangat penting untuk efektivitas CAR. T

Terapi CAR T-Cell pada kanker paru-paru dan target antigen

Ketika target-antigen diekspresikan secara eksklusif pada sel kanker atau diekspresikan secara berlebihan pada semua atau sebagian besar sel kanker paru-paru dibandingkan dengan sel normal, ini adalah target terbaik untuk pengobatan sel CAR-T. Meskipun sejumlah besar tumor-associated antigens (TAA) telah ditemukan pada non-small cell lung cancers (NSCLCs), hanya sedikit dari antigen ini yang secara khusus ditargetkan oleh sel CAR-T (8). Selain itu, beberapa antigen target ini juga diekspresikan secara lemah dalam jaringan sehat, memberikan beberapa sel CAR-T kemampuan untuk menyerang sel sehat.

Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2), mesothelin (MSLN), antigen sel induk prostat (PSCA), musin 1 (MUC1), antigen karsinoembrionik (CEA), reseptor anak yatim mirip tirosin kinase ( ROR1), ligan kematian terprogram 1 (PD-L1), dan CD80/CD86 adalah beberapa target yang saat ini sedang dipelajari untuk CAR.

Pasien kanker paru-paru menjalani terapi CAR T-Cell

November 2009, pasien menemukan massa paru-paru kiri dan menjalani operasi radikal kanker paru-paru kiri. Patologi: adenokarsinoma paru;
Dari Jan 2013 hingga Jan 2017, tiga metastasis otak terjadi, dan pembedahan serta terapi radiasi diberikan berturut-turut dengan kontrol yang buruk;
Dari Maret 2017 hingga September 2017, untuk metastasis otak, sel mesoCAR-αPD1 yang mengekspresikan antibodi PD-1 diberikan untuk 6 rangkaian pengobatan. Setelah pengobatan, PR dievaluasi dan tumor menyusut secara signifikan dengan hanya sedikit residu.

Terapi CAR T-Cell di Cina

Terapi Sel CAR-T di Cina sedang berkembang dengan sangat pesat. Hasil dari Terapi sel T CAR di Cina dan tingkat kesembuhan secara keseluruhan termasuk yang terbaik di dunia saat ini. Ada lebih dari 300 uji klinis yang sedang berlangsung di Tiongkok untuk terapi sel CAR T. Cina adalah salah satu negara pertama yang menawarkan terapi Sel CAR T setelahnya Amerika Serikat & UK. Dalam hal jumlah uji klinis CAR-T, Cina berada di urutan kedua setelah AS, mendaftarkan sekitar 33% uji coba di seluruh dunia. Jumlah terapi sel T CAR dalam perkembangan klinis telah meroket dalam beberapa tahun terakhir. Saat ini, di Cina, terdapat lebih dari 300 uji klinis yang sedang berlangsung pada keganasan hematologi serta tumor padat.

Eksplorasi dan terobosan ekstensif Tiongkok dalam pencarian antigen target baru, optimalisasi struktur CAR, terapi koktail CAR-T, terapi kombinasi, dan perluasan aplikasi sel CAR-T, menyiratkan bahwa kita saat ini berada di ambang revolusi dalam CAR-T. terapi T. FDA AS telah menyetujuinya Terapi sel CAR T. untuk kambuh B Leukemia limfoblastik akut, limfoma & mieloma multipel. Tiongkok baru-baru ini menyetujui terapi CAR T-Cell untuk beberapa kanker padat. Pasien dari seluruh dunia cenderung mendapat manfaat dari perkembangan ini.

Anda mungkin ingin membaca: Terapi CAR T-Cell di Cina

Apa itu terapi CAR T-Cell (reseptor antigen Chimeric)?

Terapi Sel-T CAR adalah suatu bentuk imunoterapi yang menggunakan sel-T yang dimodifikasi secara khusus yang merupakan bagian dari sistem kekebalan tubuh kita untuk melawan kanker. Sampel sel T pasien dikumpulkan dari darah, kemudian dimodifikasi untuk menghasilkan struktur khusus yang disebut reseptor antigen chimeric (CAR) di permukaannya. Ketika sel-sel CAR yang dimodifikasi ini diinfuskan kembali pada pasien, sel-sel baru ini menyerang antigen spesifik dan membunuh sel tumor.

Bagaimana cara kerja terapi CAR T-Cell?

Terapi sel T CAR membutuhkan bantuan dari sistem kekebalan tubuh sendiri untuk menyerang dan membunuh sel kanker. Ini dilakukan dengan membuang beberapa sel tertentu dari darah pasien, memodifikasinya di laboratorium dan menyuntikkannya kembali ke pasien. Terapi sel T CAR telah menghasilkan hasil yang sangat menggembirakan dalam Limfoma non-Hodgkin dan dengan demikian disetujui oleh FDA.

Siapa kandidat yang tepat untuk terapi CAR T-Cell?

Saat ini FDA telah menyetujui terapi CAR T-Cell untuk beberapa bentuk limfoma Non-Hodgkin yang agresif dan refrakter serta kambuh dan refrakter. leukemia limfoblastik akut. Pasien perlu mengirimkan laporan medis lengkap untuk memastikan penggunaan terapi CAR T-Cell untuk perawatannya.

Kriteria inklusi untuk terapi sel-T CAR:

1. Pasien dengan Limfoma sel B CD19+ (Setidaknya 2 rejimen kemoterapi kombinasi sebelumnya)

2. Berusia 3 sampai 75 tahun

3. Skor ECOG ≤2

4. Wanita yang berpotensi melahirkan harus menjalani tes kehamilan urin dan terbukti negatif sebelum perawatan. Semua pasien setuju untuk menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan selama masa percobaan dan sampai tindak lanjut untuk terakhir kalinya.

Kriteria eksklusi untuk terapi sel-T CAR:

1. Hipertensi intrakranial atau ketidaksadaran

2. Kegagalan pernafasan

3. Koagulasi intravaskular diseminata

4. Hematosepsis atau infeksi aktif yang tidak terkontrol

5. Diabetes yang tidak terkontrol

Keuntungan terapi CAR T-Cell

1. > 5000 kasus CAR T dilakukan oleh dokter ahli.
2. Rumah sakit di Cina telah mengembangkan lebih banyak jenis CAR T Cell termasuk CD19 & CD 22 daripada negara lain di dunia.
3. Cina sedang melakukan lebih dari 300 uji klinis pada terapi CAR T Cell. Lebih dari negara lain di planet ini.
4. Efek klinis CAR T Cell mirip dengan yang ada di Amerika Serikat atau negara lain dan terkadang lebih baik.

Proses pengobatan untuk terapi CAR T-Cell

• Evaluasi lengkap pasien
• Koleksi sel-T dari tubuh
• Sel-T kemudian direkayasa di lab
• Sel-T yang direkayasa secara genetik kemudian dikalikan dengan menumbuhkannya di laboratorium. Sel-sel ini dibekukan dan kemudian dikirim ke pusat perawatan.
• Sebelum diinfus, pasien dapat diberikan kemoterapi untuk kanker yang dideritanya. Ini membantu terapi bekerja dengan cara yang lebih baik.
• Segera setelah kemoterapi CAR T-Cells diinfuskan dengan proses yang mirip dengan infus darah.
• Ada masa pemulihan 2-3 bulan bagi pasien.

Kerangka waktu untuk terapi CAR T-Cell

1. Pemeriksaan & Tes: satu minggu

2. Pre-treatment & T-Cell Collection: satu minggu

3. Persiapan sel-T & pengembalian: dua-tiga minggu

4. Analisis Efektivitas Pertama: tiga minggu

5. Analisis Efektivitas Kedua: tiga minggu.

Efek samping terapi CAR T-Cell

Efek samping yang umum dari terapi sel-T CAR meliputi:

• Sindrom pelepasan sitokin
  Dalam beberapa kasus, pasien mungkin mengalami gejala mirip flu seperti demam, menggigil, sakit kepala, mual, muntah, buang air besar, dan nyeri otot atau persendian. Ini juga dapat menyebabkan tekanan darah rendah, kesulitan bernapas, dan detak jantung yang cepat. Efek samping ini disebabkan oleh pelepasan sitokin oleh sel imun selama terapi sel T CAR. Gejala ini biasanya ringan, namun bisa menjadi serius dan mengancam jiwa pada beberapa pasien.
• Peristiwa neurologis
  Peristiwa neurologis dapat terjadi dan bisa serius pada beberapa pasien. Peristiwa tersebut termasuk ensefalopati (cedera dan kerusakan otak), kebingungan, kesulitan berbicara, agitasi, kejang, kantuk, keadaan kesadaran yang berubah dan kehilangan keseimbangan.
• Neutropenia dan Anemia
  Beberapa pasien mungkin mengalami neutropenia atau jumlah sel darah putih yang rendah. Demikian pula, anemia atau jumlah sel darah merah yang rendah juga dapat terjadi akibat terapi ini.
  .
  Untungnya, sebagian besar efek samping ini biasanya sembuh dengan sendirinya atau dapat dikelola dengan penggunaan obat-obatan.

Seberapa efektif terapi CAR T-Cell?

Terapi sel T CAR untuk pengobatan limfoma dan kanker darah lainnya telah menunjukkan hasil yang menjanjikan. Sejak pengobatan sel CAR T, banyak pasien yang sebelumnya kambuh tumor darah memberikan hasil yang menjanjikan dan tidak ada bukti adanya kanker. Hal ini juga membantu rehabilitasi pasien yang sebelumnya gagal merespons sebagian besar terapi kanker tradisional.

Namun, penelitian jangka panjang untuk populasi pasien yang lebih besar diperlukan untuk memvalidasi kemanjuran pengobatan ini. Eksperimen skala besar juga akan membantu dalam menentukan kemungkinan efek samping dan cara yang tepat untuk menanganinya.

Berapa biaya terapi CAR T-Cell?

Tiongkok adalah pemimpin dunia dalam terapi sel CAR-T & BMT. Hingga saat ini terdapat lebih dari 300 uji klinis sel CAR-T yang sedang berlangsung. Perawatan CAR-T Tiongkok adalah yang paling hemat biaya di seluruh dunia. Karena persiapan sel CAR-T sekarang gratis! Pasien hanya perlu membayar untuk pengobatan & layanan. Total biaya pengobatan adalah sekitar $60,000 -$80,000.

Baca juga ini: Terapi CAR T Cell di India 

Bagaimana saya bisa menggunakan terapi CAR T-Cell di Cina?

Pasien dapat menghubungi +91 96 1588 1588 atau email ke cancerfax@gmail.com dengan rincian pasien dan laporan medis dan kami akan mengatur pendapat kedua, rencana perawatan dan perkiraan biaya.