Obat target tumor stroma gastrointestinal Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) disetujui oleh USFDA pada 9 Januari 2020. Obat tersebut mencakup dua indikasi: untuk pengobatan pasien dewasa dengan reseksi yang tidak dapat dioperasi atau GIST metastatik yang membawa reseptor faktor pertumbuhan turunan platelet alfa (PDGFRA) ekson 18 mutasi (termasuk mutasi PDGFRA D842V), dan pasien dewasa GIST non-bedah atau metastatik empat baris.
ORR setinggi 86%, Avapritinib membawa harapan baru bagi pasien tumor stroma gastrointestinal
Pada November 2019, pertemuan tahunan Connective Tissue Oncology Society (CTOS) mengumumkan hasil uji klinis NAVIGATOR Tahap I pada avapritinib pada mutasi ekson 18 PDGFRA dan pasien yang menerima GIST lini keempat.
1. Latar belakang penelitian
Pada 16 November 2018, total 121 pasien lini keempat ke atas (terutama mutasi KIT) dan 43 pasien GIST dengan mutasi PDGFRA ekson 18 terdaftar. Uji coba mengeksplorasi dosis awal uji coba sebagai "400 mg oral sekali sehari", dan kemudian mengurangi dosis yang direkomendasikan menjadi "300 mg oral sekali sehari" karena toksisitas. Pasien menerima Avapritinib sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.
2. Data khasiat
Untuk pasien dengan mutasi PDGFRA ekson 18 terdapat 3 kasus remisi lengkap (OR) dan 34 kasus remisi parsial (PR), dan angka respon objektif (ORR) adalah 86%. Durasi respons median (DOR) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median (PFS) tidak tercapai. Pada tanggal cut-off data (median waktu tindak lanjut adalah 10.9 bulan), 78% pasien masih menanggapi.
Dari 111 pasien GIST dengan lini keempat atau lebih, 1 mengalami remisi total, 23 remisi parsial, ORR 22%, durasi respons median adalah 10.2 bulan, median PFS 3.7 bulan, dan median waktu tindak lanjut adalah 10.8. bulan.
Dalam hal keamanan, sebagian besar efek samping (AE) sebagian besar tingkat 1, 2 dan yang paling umum adalah mual, kelelahan, anemia, diare, muntah, dll .; derajat 3-4 terkait AE ≥ 2%, anemia, kelelahan, fosfemia rendah, hiperbilirubinemia, neutropenia dan diare. 10% pasien menghentikan pengobatan karena AE terkait pengobatan.
3. Nilai klinis
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in tumor stroma gastrointestinal (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Kunci tanpa kunci-PDGFRA exon 18 mutan GIST
Stroma gastrointestinal tumor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with tumor stroma gastrointestinal, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Saat ini, hingga 85% tumor GIST memiliki salah satu dari dua mutasi gen PDGFRA dan KIT. Mutasi ini menyebabkan produksi protein KIT dan PDGFRA abnormal, yang mendorong kanker. Kedua protein ini biasanya dapat dimatikan oleh imatinib dan obat serupa yang memblokir aktivitas protein tersebut. Namun mutasi PDGFRA ekson 18 sangat istimewa, hal ini mengubah bentuk protein PDGFRA, sehingga obat tidak dapat mengikatnya. Untuk mutasi PDGFR [exon 18], "kunci" sebelumnya tidak cocok untuk "kunci" ini.
Avapritinib secara selektif mengikat protein PDGFRA dan KIT. Dalam studi laboratorium, obat tersebut dapat mengikat semua protein mutan PDGFRA yang diuji dan menghambat aktivitasnya dalam sel kanker.
Empat obat yang saat ini disetujui untuk tumor stroma gastrointestinal: Avapritinib, imatinib, sunitinib, dan rifaginib. Avapritinib hanya mengikat enzim mutan tertentu yang disebut kinase (lingkaran merah) di dalam sel, sementara obat serupa mengikat lebih banyak kinase. Gambar: Teknologi Pensinyalan Sel.
| Obat yang ditargetkan disetujui untuk tumor stroma gastrointestinal (GIST) | Indikasi kanker lainnya | Daftar domestik |
| Gleevec | imatinib | Leukemia limfositik akut (Kromosom Philadelphia positif), leukemia eosinofilik kronis, leukemia myeloid kronis kromosom Philadelphia positif, protuberans dermatofibrosarcoma, tumor myeloproliferative | Terdaftar dan termasuk dalam asuransi kesehatan |
| Regorafenib | Stivarga | Kanker hati, Kanker kolorektal | Terdaftar dan termasuk dalam asuransi kesehatan |
| Suten | Sunitinib | Xixianai, kanker ginjal | Terdaftar dan termasuk dalam asuransi kesehatan |
| Avapritinib (Ayvakit) | tidak | Tidak terdaftar |
Kemajuan penelitian lain dari tumor stroma gastrointestinal
Ripretinib
Ripretinib adalah inhibitor kinase tipe II yang dapat secara luas menghambat mutasi loop aktivasi pada KIT dan PDGFRA. Ini adalah inhibitor kinase dengan fungsi "kontrol sakelar", yang dapat mengaktifkan loop aktivasi (atau mengaktifkan "sakelar") menjadi konformasi aktif, pada gilirannya, menghambat semua mutan KIT dan PDGFRA yang diuji. Efektivitas Ripretinib dalam model kanker praklinis dan uji klinis awal juga memvalidasi bahwa Ripretinib dapat menghambat mutasi KIT universal pada pasien dengan GIST yang resistan terhadap obat.
Data dari studi Tahap III (INVICTUS) menunjukkan bahwa pasien yang menerima Ripretinib memiliki risiko perkembangan tumor atau kematian 85% lebih rendah dibandingkan dengan plasebo, dengan rata-rata OS 15.1 bulan, dan 6.6 bulan pada kelompok plasebo. Perawatan GIST baris keempat atau lebih tinggi membawa manfaat ganda dari PFS dan OS, dan Ripretinib menunjukkan tolerabilitas yang lebih baik.
Larotreknib
Obat bertarget pertama di dunia yang tidak membedakan sumber tumor untuk pengobatan awal-Vitrakvi ® (larotrectinib, selanjutnya disebut larotinib), telah disetujui oleh komunitas tumor global sejak disetujui untuk dipasarkan pada November 2018. Dokter dan pasien telah membawa obat baru. harapan dan pilihan.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and kanker tiroid, dan dapat digunakan untuk orang dewasa dan anak-anak. Fusi gen NTRK ada pada 0.7% ~ 3.6% tumor saluran pencernaan.
Oleh karena itu, jika Anda melakukan tes genetik, Anda dapat melihat terlebih dahulu apakah ada mutasi yang dapat membawa keajaiban untuk bertahan hidup, Anda dapat menghubungi departemen medis Jaringan Onkologi Global untuk menafsirkan laporan tersebut.
Saya percaya bahwa dengan munculnya lebih banyak obat yang ditargetkan, pasien dengan stroma gastrointestinal
l tumor bisa mendapatkan lebih banyak pilihan pengobatan dan manfaat bertahan hidup lebih lama. Saya juga berharap obat-obatan ini dapat didaftarkan di China sesegera mungkin dan dimasukkan dalam asuransi kesehatan untuk kepentingan lebih banyak pasien.
