Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV câncer de cólon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted Imunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced câncer colorretal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
Em 2020, que novas opções de tratamento estarão disponíveis para pacientes com cancro colorrectal? Quais são os novos medicamentos que estão chegando ao mercado, o Departamento Médico da Rede Global de Oncologistas compilou as informações mais recentes para sua referência.
Estratégia holística de tratamento medicamentoso para câncer de cólon avançado
1. Tratamento de primeira linha
Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.
A química do câncer colorretal geralmente escolhe combinações de vários medicamentos. Os médicos combinam e combinam de acordo com a situação real do paciente. O esquema de combinação padrão inicial comumente usado é o seguinte:
1. FOLFOX (LV/5-fluorouracil + oxaliplatina)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabina) + Oxaliplatina)
3. FOLFIRI (LV/5-fluorouracil + irinotecano)
4. FOLFOXIRI (LV/5-fluorouracil + irinotecano + oxaliplatina)
Esses tratamentos são geralmente usados em combinação com Avastin® (bevacizumab) para melhorar a sobrevida, especialmente para o tratamento do câncer de cólon esquerdo.
Falando nisso, também precisamos lembrar a todos que o plano de tratamento e o prognóstico dos tumores de câncer colorretal que ocorrem no lado esquerdo (cólon descendente, cólon sigmóide, reto) e no lado direito (cólon ascendente, cólon transverso, ceco) são completamente diferentes, e não deve ser confundido. Após o diagnóstico, todos devem procurar um especialista competente para formular um plano de tratamento.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
O plano específico para a metade direita dos pacientes com RAS/RAF do tipo selvagem é o seguinte. O plano nível I recomendado (preferencial): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumabe. Em comparação com FOLFIRI + Avastin, estima-se que a taxa de sobrevida global em 5 anos do FOLFOXIRI + Avastin tenha duplicado. Esquema recomendado Classe II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximabe.
2. Tratamento de segunda linha
Na primeira linha usaremos bevacizumabe associado à quimioterapia. Caso o tratamento não seja eficaz, podemos mudar o esquema quimioterápico e continuar com o uso do bevacizumabe. Naturalmente, também é possível alterar outro medicamento alvo ao mesmo tempo que um regime de quimioterapia, mudar para abercept ou ramucirumab.
3. Tratamento de terceira linha e linha posterior
The choice of first-line and second-line drug options for colorectal cancer is usually some relatively standard chemotherapy drugs and targeted drugs. Starting from the third-line treatment is a back-line treatment. The back-line treatment plan can use some oral chemotherapeutic drugs that have just come out, including TAS-102, as well as S-1 (tegio), rifafine, or some immunotherapy, such as pembrolizumab (MSI-H).
Avanços na terapia direcionada precisa para câncer colorretal
Na versão 2017 das diretrizes de tratamento do câncer colorretal, as recomendações para testes genéticos envolvem apenas KRAS, NRAS, dMMR e MSI-H, e nas últimas diretrizes de tratamento em 2020, novos alvos como BRAF, HER2, NTRK, etc. O recém-incluído Point, por meio de testes genéticos, para compreender mais informações moleculares do câncer colorretal, pode nos ajudar a encontrar mais opções de medicamentos. A taxa média de sobrevivência dos pacientes é superior a 3 anos, o que representa um enorme progresso trazido pela medicina de precisão.
1. Quais genes devem ser testados em pacientes com câncer colorretal
Após o diagnóstico, o médico deve realizar o teste genético de cada paciente com câncer colorretal metastático (CCRm) o mais rápido possível para determinar o subgrupo da doença, pois essas informações podem prever o prognóstico do tratamento, como a amplificação do HER2 sugere anti-EGFR tratamento Resistência aos medicamentos. Os seguintes genes devem ser testados!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Alvos e medicamentos direcionados que atualmente podem ser tratados
VEGF: Bevacizumabe, Apsip
VEGFR: ramucirumabe, rigofinibe, fruquintinibe
EGFR: cetuximabe, panitumumabe
PD-1 / PDL-1: pamluzumabe, nivolumabe
CTLA-4: Ipilimumabe
BRAF: Vimofinil, Connefini
NTRK: Larotinibe
A lista de medicamentos direcionados e de imunoterapia para câncer colorretal que foram aprovados até agora no país e no exterior:
| Empresa de P&D | Alvo de drogas | Nome do medicamento alvo | Tempo de mercado | Is China na estrada |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR/ErbB1) | Cetuximabe (cetuximabe) | 2006 | Sim |
| Takeda / Amgen | Her1 (EGFR/ErbB1) | Panitumumabe (panitumumabe) | 2005 | não |
| Baviera | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | regorafenibe (regofenibe) | 2012 | Sim |
| Hutchison whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinibe (fruquintinibe) | 2018 | Sim |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | não |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumabe (ramucirumabe) | 2014 | não |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumabe (bevacizumabe) | 2004 | Sim |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumabe (Nivolumabe) | 2015 | Sim |
| Pfizer | BRAF V600E | Encorafenibe (Connefini) | 2020 | não |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumabe (Ipilimumabe) | 2011 | não |
Indicações para medicamentos direcionados ao câncer colorretal
As indicações do bevacizumabe são : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent câncer de pulmão de células não pequenas.
As indicações do trastuzumabe são : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinoma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.
As indicações para Pertuzumabe são : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early câncer de mama.
As indicações do Nivolumabe são : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic linfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
As indicações do regorafenibe são : patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, and lapatini
b ainda não estão disponíveis na China.
Mutação do gene EGFR
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ocorre em cerca de 10% dos cânceres de cólon, mais comumente no esquerdo.
Cetuximabe e panitumumabe foram oficialmente aprovados pelo FDA em 2004 e 2006 para o tratamento do câncer colorretal avançado.
Nome do medicamento: panitumumabe (Vectibix)
Alvo: EGFR
Fabricante: Amgen (externo)
Indicações: câncer colorretal EGFR positivo, câncer colorretal KRAS negativo
Nome do medicamento: Cetuximabe (Erbitux)
Alvo: EGFR
Fabricante: Merck (externo)
Indications: advanced colorectal cancer, câncer de cabeça e pescoço
Mutação do gene BRAF V600E
7-10% dos pacientes com câncer de cólon são portadores da mutação BRAF V600E. A mutação BRAF V600E é uma mutação ativadora de BRAF e é a variante com maior proporção de BRAF.
Possui características clínicas únicas:
Aparece principalmente no cólon direito;
A proporção de dMMR é elevada, chegando a 20%;
Mau prognóstico da mutação BRAF V600E;
Modo de transferência atípico;
Pacientes com genes mutantes BRAF geralmente têm um prognóstico ruim, e alguns novos medicamentos anticâncer precisos demonstraram duplicar o tempo de sobrevivência.
O estudo descobriu que FOLFOXIRI + bevacizumabe pode se tornar o melhor tratamento para pacientes com mutações BRAF.
As diretrizes da NCCN para a versão V2 2019 recomendam o tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático para BRAF V600E:
Verofenibe + irinotecano + cetuximabe / panitumumabe
Dabarafenibe + Trametinibe + Cetuximabe / Panitumumabe
Encorafenib + Binimetinibe + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Mutação do gene Kras
O câncer de cólon de tipo selvagem KRAS é o tratamento de primeira linha de escolha para quimioterapia combinada direcionada, então que tipo de opção de quimioterapia escolher?
Ao escolher um determinado medicamento-alvo, recomenda-se escolher um regime de quimioterapia com uma OS mais longa, ou seja, o cetuximabe deve ser combinado com o FOLFOX e o bevacizumabe deve ser combinado com o FOLFIRI. A escolha específica do plano precisa ser combinada com análises clínicas específicas:
Se houver esperança de cura, o cetuximabe combinado com quimioterapia é geralmente preferido, porque a eficiência objetiva recente do cetuximabe é maior que a do bevacizumabe;
Para pacientes com doença incurável avançada, o bevacizumabe combinado com quimioterapia pode ser usado como primeira linha, seguido de cetuximabe ou panitumumabe.
Pacientes com câncer de cólon metastático devem ser testados quanto ao status da mutação RAS, incluindo KRAS e NRAS. Pelo menos o status do exon 2 do KRAS deve ser determinado.
Se as condições permitirem, o status do exon 2 do exon KRAS e da mutação NRAS precisam ser esclarecidos.
Bevacizumabe combinado com quimioterapia com dois medicamentos pode trazer benefícios de PFS (sobrevida livre de progressão mediana) e OS (sobrevida global) para pacientes com mutações KRAS.
Para pacientes com mutações RAS, o uso de cetuximabe pode ter um impacto negativo na eficácia global.
Pacientes com mutações KRAS ou mutações NRAS não devem usar cetuximabe ou panitumumabe.
Amplificação HER2
Amplificação ou superexpressão de HER2 foi encontrada em 2% a 6% dos pacientes com câncer colorretal avançado ou metastático.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor células.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapia direcionada may benefit patients.
Mutação de fusão do gene NTRK
Cerca de 1 a 5% dos pacientes com câncer de cólon desenvolvem fusão NTRK, e o teste NGS é recomendado.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumor Gastrointestinal Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
Os resultados do teste mostraram que a taxa geral de remissão do subgrupo de câncer gastrointestinal foi de 43%, e a taxa geral de remissão dos pacientes com câncer de cólon foi de 50%. A duração da resposta varia muito, de 3.5 meses a mais de 14.7 meses.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Uma mulher de 75 anos com câncer colorretal metastático (CCR) tem muita sorte:
Tumor primário do cólon.
Câncer peritoneal.
Metástase hepática.
Entratinibe 1600 mg/m 2 foi administrado por via oral uma vez por semana, uma vez por semana, durante 4 dias consecutivos (ou seja, 4 dias/3 dias de folga), a cada 28 dias, durante três semanas consecutivas. Após oito semanas de tratamento, a lesão foi significativamente reduzida.
Imunoterapia contra câncer colorretal e novo inventário inovador
Ordem prognóstica: MSI-H e BRAF tipo selvagem> MSI-H e mutante BRAF> MSS e tipo selvagem BRAF> MSS e mutante BRAF.
1. Câncer colorretal metastático MSI-H/dMMR
A alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) é um bom fator prognóstico, e a taxa de mutação BRAF no câncer colorretal MSI-H é de cerca de 50%.
Os inibidores do ponto de verificação imunológico são um tratamento eficaz para MSI-H. Os inibidores do checkpoint imunológico atualmente aplicáveis a pacientes com mCRC tipo MSI-H incluem pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimumabe.
Combinação nivolumabe/ipilimumabe mostra forte atividade no tratamento de primeira linha
A combinação de linha de frente de nivolumabe (Opdivo) e ipilimumabe (Yervoy) mostrou um benefício clínico forte e duradouro em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) e seu tumor é instabilidade de microssatélites (MSI-H)/reparo de incompatibilidade Defeito (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, disse pessoas com histórico de mau prognóstico.
No ensaio CheckMate-142 de Fase II, os pesquisadores examinaram a segurança e eficácia do nivolumabe mais ipilimumabe em dose baixa como tratamento de primeira linha para pacientes com mCRC MSI-H/dMMR (n = 45). Resultados anteriores apresentados na conferência ESMO de 2018 mostraram que a taxa de resposta global (ORR) de 45 pacientes foi de 60% e a taxa de controlo da doença foi de 84%. Na Reunião Anual da ASCO de 2019, foi anunciada a atualização clínica do ensaio. Num tempo de seguimento médio de 19.9 meses, a proporção entre ORR e combinação avaliada pelo investigador aumentou para 64% e 84% dos doentes tiveram controlo da doença durante ≥12 semanas.
2. Câncer colorretal MSS
Novo avanço no câncer colorretal MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumabe
Para um paciente com doença de estabilização de microssatélites (MSS), cerca de 53 pacientes receberam [terapia combinada] e alcançaram uma alta taxa de resposta de 40%, o que é inédito nesta parte dos pacientes refratários.
Existem dados persistentes que sugerem que a terapia anti-VEGF pode ter um efeito sinérgico com o bloqueio PD-1. Agora, esta é a primeira vez entre a população MSS. Ao combinar estas duas estratégias de tratamento, obtivemos resultados impressionantes. Portanto, ao combinar estratégias anti-VEGF com supressão de pontos de controle imunológico, os pacientes com doença MSS terão maiores benefícios de sobrevivência.
Conclusão do artigo
Na era da terapia direcionada, todo paciente com câncer colorretal deve passar pela detecção de MSI, análise de mutação de RAS e BRAF e realizar amplificação de HER2, NTRK e outra detecção de genes, tanto quanto possível. Os testes genéticos (NGS) serão incluídos no grande padrão de exame inicial para a maioria dos pacientes. Agora os pacientes nacionais podem ser testados através da Rede Global de Oncologistas.
Vivemos na revolução molecular do tratamento do câncer colorretal. Aprendemos muito sobre a genética molecular do câncer de cólon e como traduzi-la em decisões de tratamento clínico. Haverá mais no futuro. Quanto aos mais recentes progressos nas pesquisas e ao melhor plano de medicação para o câncer colorretal, apenas os principais especialistas em câncer no país e no exterior têm uma rica experiência clínica. Pacientes com câncer colorretal podem solicitar consulta com especialistas renomados por meio da Rede Global de Oncologistas para obter o melhor plano de tratamento.
