Terapia com células T CAR para câncer de pulmão de células não pequenas

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in câncer de pulmão de células não pequenas patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current Imunoterapia period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target câncer de pulmão-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and síndrome de liberação de citocinas, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

A estrutura dos CARROS

Desde o seu início, o uso de CARs na terapia com células T passou por quatro gerações iterativas, todas baseadas nos domínios de sinal intracelular do CAR. A primeira geração de CARs teve atividade fraca e um breve tempo de sobrevivência in vivo porque continha apenas o sinal de reconhecimento do antígeno. A área de transdução de sinal dos CARs de segunda e terceira geração, respectivamente, continha uma e duas moléculas coestimuladoras. Essas alterações foram feitas para aumentar a sobrevivência, a citotoxicidade e a proliferação das células T. As moléculas coestimuladoras nos CARs foram melhoradas, o que melhorou o desempenho das células CAR-T. 4-1BB ou CD28 são os dois domínios coestimulatórios de segunda geração mais frequentemente utilizados. Além disso, foi demonstrado que a citotoxicidade, a produção de citocinas e a ativação de células T são melhoradas pela proteína 10 ativadora de DNAX (DAP10). Com base em linhas celulares de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), o crescimento inicial retardado do cancro do pulmão e o aumento da actividade antitumoral foram demonstrados em modelos animais in vivo de xenotransplante de cancro do pulmão humano. Citocinas pró-inflamatórias e ligantes coestimulantes foram adicionados no projeto CAR-T de quarta geração para ajudar as células T a se infiltrarem e irem além das propriedades supressoras do TME hostil.

Demonstrou-se que a amplificação e a eficácia antitumoral das células CAR-T são melhoradas pela melhoria da estrutura do módulo extracelular, além dos módulos de transdução de sinal intracelular. De acordo com Qin et al., o fragmento variável de cadeia única (scFv), que se liga e estimula a expansão, migração e invasão do cluster de diferenciação 4 (CD4) + células CAR-T, tornou-se mais flexível pela adição de uma estrutura articulada. Embora as células CAR-T de segunda geração continuem a ser o método padrão para aplicação terapêutica, a arquitetura estrutural dos CARs está sendo constantemente melhorada e é crucial para a eficácia do CAR. T's

Terapia com células T CAR no câncer de pulmão e antígeno alvo

Quando o antígeno alvo é expresso exclusivamente em células cancerígenas ou é superexpresso em todas ou na maioria das células cancerígenas de pulmão em comparação com células normais, este é o melhor alvo para o tratamento com células CAR-T. Embora um grande número de antígenos associados a tumores (TAA) tenha sido encontrado em cânceres de pulmão de células não pequenas (NSCLCs), apenas alguns desses antígenos foram especificamente direcionados às células CAR-T (8). Além disso, alguns destes antígenos-alvo também são fracamente expressos em tecidos saudáveis, dando a algumas células CAR-T a capacidade de atacar células saudáveis.

Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), mesotelina (MSLN), antígeno de células-tronco da próstata (PSCA), mucina 1 (MUC1), antígeno carcinoembrionário (CEA), receptor órfão semelhante à tirosina quinase ( ROR1), ligante de morte programada 1 (PD-L1) e CD80/CD86 estão entre os alvos atualmente em estudo para CAR.

Paciente com câncer de pulmão em terapia com células T CAR

Em novembro de 2009, o paciente encontrou uma massa no pulmão esquerdo e foi submetido a uma cirurgia radical de câncer de pulmão esquerdo. Patologia: adenocarcinoma pulmonar;
De janeiro de 2013 a janeiro de 2017, ocorreram três metástases cerebrais, e a cirurgia e a radioterapia foram administradas sucessivamente com mau controle;
De março de 2017 a setembro de 2017, para metástases cerebrais, as células mesoCAR-αPD1 que expressam o anticorpo PD-1 foram administradas por 6 cursos de tratamento. Após o tratamento, o PR foi avaliado e os tumores diminuíram significativamente com apenas uma pequena quantidade de resíduo.

Terapia de células T CAR na China

Terapia celular CAR-T na China está crescendo em um ritmo muito rápido. Resultados de Terapia de células T CAR na China e a taxa geral de cura está entre as melhores do mundo atualmente. Existem mais de 300 ensaios clínicos em andamento em China para terapia com células T CAR. A China está entre os primeiros países a oferecer terapia com células T CAR após Estados Unidos & UK. Em termos de número de ensaios clínicos CAR-T, a China ocupa o segundo lugar, atrás dos EUA, registando aproximadamente 33% dos ensaios em todo o mundo. O número de terapias com células T CAR em desenvolvimento clínico disparou nos últimos anos. Atualmente, na China, existem mais de 300 ensaios clínicos em andamento em malignidades hematológicas, bem como em tumores sólidos.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved Terapia de células CAR T for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. China aprovou recentemente a terapia com células T CAR para alguns tipos de câncer sólidos. Pacientes de todo o mundo provavelmente se beneficiarão com esse desenvolvimento.

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O que é terapia com células T CAR (receptores de antígenos quiméricos)?

A terapia com células T CAR é uma forma de imunoterapia que utiliza células T especialmente modificadas que fazem parte do nosso sistema imunológico para combater o câncer. Uma amostra de células T do paciente é coletada do sangue e depois modificada para produzir estruturas especiais chamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR) em sua superfície. Quando essas células CAR modificadas são reinfundidas no paciente, essas novas células atacam o antígeno específico e matam as células tumorais.

Como funciona a terapia com células T CAR?

A terapia com células CAR T conta com a ajuda do próprio sistema imunológico do corpo para atacar e matar as células cancerígenas. Isso é feito removendo algumas células específicas do sangue do paciente, modificando-as no laboratório e reinjetando-as no paciente. A terapia com células T CAR produziu resultados muito encorajadores em Linfoma não-Hodgkin e assim aprovado pela FDA.

Quem são os candidatos certos para a terapia com células T CAR?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory leucemia linfoblástica aguda. O paciente precisa enviar relatórios médicos completos para verificar o uso da terapia CAR T-Cell para seu tratamento.

Critérios de inclusão para terapia com células T CAR:

1. Pacientes com linfoma de células B CD19+ (Pelo menos 2 regimes de quimioterapia combinados anteriores)

2. Ter idade entre 3 e 75 anos

3. Pontuação ECOG ≤2

4. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de urina para gravidez e ser negativo antes do tratamento. Todos os pacientes concordam em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o período do estudo e até o acompanhamento pela última vez.

Critérios de exclusão para terapia com células T CAR:

1. Hipertensão intracraniana ou inconsciência

2. Insuficiência respiratória

3. Coagulação intravascular disseminada

4. Hematossepsia ou infecção ativa não controlada

5. Diabetes não controlado

Vantagens da terapia com células T CAR

1. > 5000 casos CAR T realizados por médicos altamente qualificados.
2. Os hospitais na China desenvolveram mais tipos de células T CAR, incluindo CD19 e CD 22, do que qualquer outro país do mundo.
3. A China está realizando mais de 300 ensaios clínicos sobre a terapia com células T CAR. Mais do que qualquer outro país do planeta.
4. O efeito clínico do CAR T Cell é semelhante ao dos EUA ou de qualquer outro país e às vezes melhor.

Processo de tratamento para terapia com células T CAR

• Avaliação completa do paciente
• Coleta de células T do corpo
• As células T são então projetadas em laboratório
• As células T geneticamente modificadas são então multiplicadas por meio de seu cultivo em laboratório. Essas células são congeladas e enviadas para os centros de tratamento.
• Antes da infusão, o paciente pode receber quimioterapia para o câncer. Isso ajuda a terapia a funcionar de uma maneira melhor.
• Logo após a quimioterapia, as células T CAR são infundidas por um processo semelhante à infusão de sangue.
• Há um período de recuperação de 2-3 meses para o paciente.

Prazo para a terapia com células T CAR

1. Exame e teste: uma semana

2. Pré-tratamento e coleta de células T: uma semana

3. Preparação e retorno de células T: duas a três semanas

4. 1ª análise de eficácia: três semanas

5. 2ª análise de eficácia: três semanas.

Efeitos colaterais da terapia com células T CAR

Os efeitos colaterais comuns da terapia com células T CAR incluem:

• Síndrome de libertação de citocinas
  Em alguns casos, os pacientes podem desenvolver sintomas semelhantes aos da gripe, como febre, calafrios, dor de cabeça, náuseas, vômitos, fezes moles e dores musculares ou articulares. Também pode causar pressão arterial baixa, dificuldade em respirar e ritmo cardíaco acelerado. Esses efeitos colaterais são devidos à liberação de citocinas pelas células do sistema imunológico durante a terapia com células T CAR. Esses sintomas são geralmente leves, mas podem ser graves e fatais em alguns pacientes.
• Eventos neurológicos
  Eventos neurológicos podem ocorrer e podem ser graves em alguns pacientes. Esses eventos incluem encefalopatia (lesão cerebral e mau funcionamento), confusão, dificuldade para falar, agitação, convulsões, sonolência, estado alterado de consciência e perda de equilíbrio.
• Neutropenia e anemia
  Alguns pacientes podem desenvolver neutropenia ou baixa contagem de glóbulos brancos. Da mesma forma, anemia ou contagem baixa de glóbulos vermelhos também podem ocorrer devido a esta terapia.
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  Felizmente, a maioria desses efeitos colaterais geralmente desaparece por conta própria ou pode ser controlada com o uso de medicamentos.

Qual é a eficácia da terapia com células T do CAR?

Terapia com células T CAR para o tratamento de linfoma e outros cancros do sangue mostraram resultados promissores. Desde o tratamento com células T CAR, muitos pacientes que já tiveram recaídas tumores no sangue tiveram resultados promissores e nenhuma evidência de câncer. Também ajudou na reabilitação de pacientes que anteriormente não respondiam à maioria das terapias tradicionais contra o câncer.

No entanto, estudos de longo prazo para uma população maior de pacientes são necessários para validar a eficácia desse tratamento. Experimentos em grande escala também ajudariam a determinar a probabilidade de efeitos colaterais e as maneiras certas de lidar com eles.

Quanto custa a terapia com células T CAR?

A China é líder mundial em terapia com células CAR-T e TMO. Até agora, existem mais de 300 ensaios clínicos com células CAR-T em andamento. O tratamento CAR-T da China é o mais orçamentário do mundo. Porque a preparação de células CAR-T agora é gratuita! Os pacientes só precisam pagar pelo tratamento e serviços. O custo total do tratamento será de cerca de US$ 60,000 a US$ 80,000.

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Como posso fazer terapia com células T CAR na China?

O paciente pode ligar para +91 96 1588 1588 ou enviar um e-mail para cancerfax@gmail.com com detalhes do paciente e relatórios médicos e providenciaremos uma segunda opinião, plano de tratamento e estimativa de despesas.