O medicamento direcionado ao tumor estromal gastrointestinal Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) foi aprovado pelo USFDA em 9 de janeiro de 2020. O medicamento abrange duas indicações: para o tratamento de pacientes adultos com ressecção inoperável ou GIST metastático com receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGFRA) mutação do exon 18 (incluindo mutação PDGFRA D842V) e pacientes adultos GIST metastáticos ou não cirúrgicos de quatro linhas.
ORR é tão alta quanto 86%, Avapritinibe traz uma nova esperança para pacientes com tumores estromais gastrointestinais
Em novembro de 2019, a reunião anual da Connective Tissue Oncology Society (CTOS) anunciou os resultados do ensaio clínico de Fase I do NAVIGATOR sobre avapritinibe em mutações do exon 18 do PDGFRA e pacientes recebendo GIST de quarta linha.
1. Histórico de pesquisa
Em 16 de novembro de 2018, um total de 121 pacientes de quarta linha e acima (principalmente mutações KIT) e 43 pacientes GIST com mutações do exon 18 do PDGFRA foram inscritos. O estudo explorou a dose inicial do estudo como “400 mg oral uma vez ao dia” e, posteriormente, reduziu a dose recomendada para “300 mg oral uma vez ao dia” devido à toxicidade. O paciente recebeu Avapritinibe até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
2. Dados de eficácia
Para pacientes com mutação no exon 18 do PDGFRA, houve 3 casos de remissão completa (OR) e 34 casos de remissão parcial (PR), e a taxa de resposta objetiva (ORR) foi de 86%. A duração mediana da resposta (DOR) e a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) não foram alcançadas. Na data limite dos dados (o tempo médio de acompanhamento foi de 10.9 meses), 78% dos pacientes ainda responderam.
De 111 pacientes com GIST de quarta linha ou acima, 1 teve remissão completa, 23 teve remissão parcial, ORR foi de 22%, duração média da resposta foi de 10.2 meses, PFS mediana foi 3.7 meses e tempo médio de acompanhamento foi 10.8. mês.
Em termos de segurança, a maioria dos eventos adversos (EAs) são principalmente de grau 1, 2 e os mais comuns são náuseas, fadiga, anemia, diarreia, vômitos, etc .; AE relacionado com grau 3-4 ≥ 2%, anemia, fadiga, baixa Fosfemia, hiperbilirrubinemia, neutropenia e diarreia. 10% dos pacientes interromperam o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.
3. Valor clínico
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in tumores estromais gastrointestinais (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Bloqueio sem chave-PDGFRA exon 18 GIST mutante
Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with tumores estromais gastrointestinais, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Atualmente, até 85% dos tumores GIST têm uma das duas mutações genéticas PDGFRA e KIT. Essas mutações levam à produção de proteínas KIT e PDGFRA anormais, que levam ao câncer. Essas duas proteínas geralmente podem ser desativadas pelo imatinibe e medicamentos similares que bloqueiam a atividade da proteína. Mas a mutação do exon 18 do PDGFRA é muito especial, ela altera a forma da proteína PDGFRA, impedindo assim que o medicamento se ligue a ela. Para a mutação PDGFR [exon 18], a “chave” anterior não é adequada para este “bloqueio”.
O avapritinibe se liga seletivamente às proteínas PDGFRA e KIT. Em estudos de laboratório, a droga pode se ligar a todas as proteínas PDGFRA mutantes testadas e inibir sua atividade nas células cancerosas.
Quatro medicamentos atualmente aprovados para tumores estromais gastrointestinais: avapritinibe, imatinibe, sunitinibe e rifaginibe. O avapritinibe se liga apenas a enzimas mutantes específicas chamadas quinases (círculos vermelhos) nas células, enquanto medicamentos semelhantes se ligam a mais quinases. Imagem: Cell Signaling Technology.
| Medicamento direcionado aprovado para tumor estromal gastrointestinal (GIST) | Outras indicações de câncer | Lista doméstica |
| Gleevec | Imatinibe | Leucemia linfocítica aguda (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Listado e incluído no seguro médico |
| Regorafenibe | Stivarga | Liver cancer, câncer colorretal | Listado e incluído no seguro médico |
| Sutent | Sunitinibe | Xixianai, câncer de rim | Listado e incluído no seguro médico |
| Avapritinibe (Ayvakit) | não | Não-listado |
Outro progresso de pesquisa de tumores estromais gastrointestinais
Ripretinibe
Ripretinib é um inibidor da quinase tipo II que pode inibir amplamente as mutações do circuito de ativação no KIT e PDGFRA. É um inibidor de quinase com função de “controle de interruptor”, que pode ativar o ciclo de ativação (ou ativar o “interruptor”) na conformação ativa, por sua vez, inibe todos os mutantes KIT e PDGFRA testados. A eficácia do Ripretinibe em modelos pré-clínicos de câncer e ensaios clínicos iniciais também validaram que o Ripretinibe pode inibir a mutação universal do KIT em pacientes com GIST resistente a medicamentos.
Os dados do estudo de Fase III (INVICTUS) mostraram que os pacientes que receberam Ripretinib tiveram um risco 85% menor de progressão do tumor ou morte em comparação com o placebo, com um SG médio de 15.1 meses e 6.6 meses no grupo do placebo. O tratamento tardio com GIST de quarta linha ou acima traz benefícios duplos de PFS e OS, e o Ripretinibe mostra melhor tolerabilidade.
Larotrectnibe
O primeiro medicamento direcionado do mundo que não distingue fontes tumorais para o tratamento inicial - Vitrakvi ® (larotrectinibe, doravante denominado larotinibe), foi aprovado pela comunidade tumoral global desde que foi aprovado para comercialização em novembro de 2018. Médicos e pacientes trouxeram novos esperanças e escolhas.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and câncer de tireoide, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Portanto, se você fizer um teste genético, poderá primeiro verificar se há alguma mutação que possa trazer um milagre de sobrevivência, você pode ligar para o departamento médico da Rede Global de Oncologistas para interpretar o laudo.
Acredito que com o advento de medicamentos cada vez mais direcionados, os pacientes com estroma gastrointestinal
l tumores podem obter mais opções de tratamento e benefícios de sobrevida mais longos. Também espero que esses medicamentos possam ser listados na China o mais rápido possível e incluídos no seguro médico para o benefício de mais pacientes.
