Điều trị ung thư đại trực tràng PD-1/PD-L1

Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV ung thư ruột kết have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted miễn dịch options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced ung thư đại trực tràng has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Năm 2020, những lựa chọn điều trị mới nào dành cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng? Những loại thuốc mới nào sắp được tung ra thị trường, Phòng Y tế Mạng lưới Bác sĩ Ung thư Toàn cầu đã tổng hợp những thông tin mới nhất để bạn tham khảo.

Chiến lược điều trị bằng thuốc toàn diện cho ung thư ruột kết tiến triển

1. Điều trị đầu tay

Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.

Hóa học của ung thư đại trực tràng thường chọn phối hợp nhiều loại thuốc. Các bác sĩ kết hợp và ghép theo tình trạng thực tế của bệnh nhân. Sơ đồ kết hợp tiêu chuẩn ban đầu thường được sử dụng như sau:

1. FOLFOX (LV/5-fluorouracil + oxaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatin)

3. FOLFIRI (LV/5-fluorouracil + irinotecan)

4. FOLFOXIRI (LV/5-fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin)

Các phương pháp điều trị này thường được sử dụng kết hợp với Avastin® (bevacizumab) để cải thiện khả năng sống sót, đặc biệt là để điều trị ung thư ruột kết trái.

Nói đến đây, chúng ta cũng cần nhắc mọi người rằng kế hoạch điều trị và tiên lượng của các khối u ung thư đại trực tràng xảy ra ở bên trái (đại tràng xuống, đại tràng sigma, trực tràng) và bên phải (đại tràng lên, đại tràng ngang, manh tràng) là hoàn toàn khác nhau, không nên nhầm lẫn. Sau khi chẩn đoán, mọi người phải tìm một chuyên gia có thẩm quyền để lập kế hoạch điều trị.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Kế hoạch cụ thể cho nửa bên phải của bệnh nhân RAS / RAF kiểu hoang dã như sau. Kế hoạch cấp I được đề xuất (ưu tiên): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. So với FOLFIRI + Avastin, tỷ lệ sống sót tổng thể sau 5 năm của FOLFOXIRI + Avastin được ước tính là đã tăng gấp đôi. Phác đồ khuyến cáo loại II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Điều trị bậc hai

Ở tuyến đầu tiên, chúng tôi sẽ sử dụng bevacizumab kết hợp với hóa trị. Nếu điều trị không hiệu quả, chúng ta có thể thay đổi phác đồ hóa trị và tiếp tục sử dụng bevacizumab. Tất nhiên, cũng có thể thay đổi một loại thuốc nhắm mục tiêu khác cùng lúc với phác đồ hóa trị, chuyển sang abercept hoặc ramucirumab.

3. Điều trị tuyến thứ ba và tuyến sau

The choice of first-line and second-line drug options for colorectal cancer is usually some relatively standard chemotherapy drugs and targeted drugs. Starting from the third-line treatment is a back-line treatment. The back-line treatment plan can use some oral chemotherapeutic drugs that have just come out, including TAS-102, as well as S-1 (tegio), rifafine, or some immunotherapy, such as pembrolizumab (MSI-H).

Những tiến bộ trong liệu pháp nhắm mục tiêu chính xác cho bệnh ung thư đại trực tràng

Trong phiên bản 2017 của hướng dẫn điều trị ung thư đại trực tràng, các khuyến nghị về xét nghiệm di truyền chỉ liên quan đến KRAS, NRAS, dMMR và MSI-H và trong hướng dẫn điều trị mới nhất vào năm 2020, các mục tiêu mới như BRAF, HER2, NTRK, v.v. Điểm mới được đưa vào, thông qua xét nghiệm di truyền, để hiểu thêm thông tin phân tử của ung thư đại trực tràng, có thể giúp chúng tôi tìm ra nhiều lựa chọn thuốc hơn. Tỷ lệ sống trung bình của bệnh nhân là hơn 3 năm, đây là một tiến bộ vượt bậc do y học chính xác mang lại.

1. Bệnh nhân ung thư đại trực tràng nên xét nghiệm gen nào

Sau khi chẩn đoán, bác sĩ phải tiến hành xét nghiệm di truyền của từng bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) càng sớm càng tốt để xác định phân nhóm của bệnh, vì thông tin này có thể dự đoán tiên lượng điều trị, chẳng hạn như khuếch đại HER2 gợi ý kháng EGFR. điều trị Kháng thuốc. Các gen sau đây phải được kiểm tra!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Mục tiêu và thuốc nhắm mục tiêu hiện có thể được điều trị

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: cetuximab, panitumumab

PD-1/PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Danh sách các loại thuốc điều trị ung thư đại trực tràng có mục tiêu và điều trị miễn dịch đã được phê duyệt cho đến nay trong và ngoài nước:

Chỉ định cho thuốc nhắm mục tiêu ung thư đại trực tràng

Các chỉ định của bevacizumab là : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.

Các chỉ định cho trastuzumab là : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric ung thư biểu mô tuyến or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Các chỉ định cho Pertuzumab là : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early ung thư vú.

Các chỉ định của Nivolumab là : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic lymphoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Các dấu hiệu của regorafenib là : patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, and lapatini
b vẫn chưa có ở Trung Quốc.

Đột biến gen EGFR

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) xảy ra trong khoảng 10% trường hợp ung thư ruột kết, phổ biến nhất là ở bên trái.

Cetuximab và panitumumab đã được FDA chính thức chấp thuận vào năm 2004 và 2006 để điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn cuối.

Tên thuốc: panitumumab (Vectibix)

Mục tiêu: EGFR

Nhà sản xuất: Amgen (bên ngoài)

Chỉ định: Ung thư đại trực tràng dương tính với EGFR, ung thư đại trực tràng âm tính KRAS

Tên thuốc: Cetuximab (Erbitux)

Mục tiêu: EGFR

Nhà sản xuất: Merck (bên ngoài)

Indications: advanced colorectal cancer, ung thư đầu cổ

Đột biến gen BRAF V600E

7-10% bệnh nhân ung thư ruột kết mang đột biến BRAF V600E. Đột biến BRAF V600E là đột biến kích hoạt BRAF và là biến thể có tỷ lệ BRAF cao nhất.

Có các đặc điểm lâm sàng độc đáo:

Chủ yếu xuất hiện ở dấu hai chấm bên phải;

Tỷ trọng dMMR cao, đạt 20%;

Tiên lượng xấu của đột biến BRAF V600E;

Chế độ chuyển giao không điển hình;

Bệnh nhân mang gen đột biến BRAF thường có tiên lượng xấu và một số loại thuốc chống ung thư chính xác mới đã được chứng minh là có thể tăng gấp đôi thời gian sống sót.

Nghiên cứu cho thấy FOLFOXIRI + bevacizumab có thể trở thành phương pháp điều trị tốt nhất cho những bệnh nhân có đột biến BRAF.

Hướng dẫn của NCCN cho phiên bản V2 2019 đề xuất phương pháp điều trị tuyến thứ hai đối với ung thư đại trực tràng di căn cho BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab/panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Đột biến gen Kras

KRAS ung thư đại tràng kiểu hoang dã là phương pháp điều trị đầu tiên được lựa chọn cho hóa trị liệu kết hợp nhắm mục tiêu, vậy nên chọn loại hóa trị liệu nào?

Trong khi lựa chọn một loại thuốc nhắm mục tiêu nhất định, nên chọn một chế độ hóa trị có OS dài hơn, tức là, cetuximab nên được kết hợp với FOLFOX và bevacizumab nên được kết hợp với FOLFIRI. Việc lựa chọn kế hoạch cụ thể cần được kết hợp với phân tích cụ thể về mặt lâm sàng:

Nếu có hy vọng chữa khỏi, cetuximab kết hợp với hóa trị thường được ưu tiên hơn, vì hiệu quả khách quan gần đây của cetuximab cao hơn bevacizumab;

Đối với những bệnh nhân mắc bệnh nan y giai đoạn cuối, bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu có thể được sử dụng như dòng đầu tiên, sau đó là cetuximab hoặc panitumumab.

Bệnh nhân ung thư ruột kết di căn nên được xét nghiệm tình trạng đột biến RAS bao gồm KRAS và NRAS. Ít nhất trạng thái của KRAS exon 2 nên được xác định.

Nếu có điều kiện, tình trạng đột biến gen KRAS exon 2 và NRAS cần được làm rõ.

Bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu hai loại thuốc có thể mang lại lợi ích về PFS (tỷ lệ sống sót không tiến triển trung bình) và hệ điều hành (tỷ lệ sống sót chung) cho bệnh nhân có đột biến KRAS.

Đối với những bệnh nhân có đột biến RAS, việc sử dụng cetuximab có thể có tác động tiêu cực đến hiệu quả tổng thể.

Bệnh nhân có đột biến KRAS hoặc đột biến NRAS không nên sử dụng cetuximab hoặc panitumumab.

Khuếch đại HER2

Sự khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức của HER2 được tìm thấy ở 2% đến 6% bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển hoặc di căn.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on khối u các tế bào.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 liệu pháp nhắm mục tiêu may benefit patients.

Đột biến dung hợp gen NTRK

Khoảng 1 đến 5% bệnh nhân ung thư ruột kết phát triển hợp nhất NTRK, và xét nghiệm NGS được khuyến khích.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Khối u đường tiêu hóa Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Kết quả xét nghiệm cho thấy tỷ lệ thuyên giảm chung của phân nhóm ung thư đường tiêu hóa là 43%, và tỷ lệ thuyên giảm chung của bệnh nhân ung thư ruột kết là 50%. Thời gian của phản ứng thay đổi rất nhiều, từ 3.5 tháng đến hơn 14.7 tháng.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Một phụ nữ 75 tuổi bị ung thư đại trực tràng di căn (CRC) rất may mắn:

Khối u đại tràng nguyên phát.

Ung thư phúc mạc.

Di căn gan.

Entratinib 1600mg / m 2 được uống mỗi tuần một lần, mỗi tuần trong 4 ngày liên tục (tức là 4 ngày / 3 ngày nghỉ), cứ 28 ngày một lần trong ba tuần liên tiếp. Sau tám tuần điều trị, tổn thương đã thuyên giảm đáng kể.

Liệu pháp miễn dịch ung thư đại trực tràng và hành trang đột phá mới

Thứ tự tiên lượng: MSI-H và BRAF kiểu hoang dã> MSI-H và BRAF đột biến> MSS và BRAF kiểu hoang dã> MSS và BRAF đột biến.

1. Ung thư đại trực tràng di căn MSI-H / dMMR

Tính không ổn định của tế bào vi mô cao (MSI-H) là một yếu tố tiên lượng tốt, và tỷ lệ đột biến BRAF trong ung thư đại trực tràng MSI-H là khoảng 50%.

Thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch là một phương pháp điều trị hiệu quả đối với MSI-H. Các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch hiện có thể áp dụng cho bệnh nhân mCRC loại MSI-H bao gồm pembrolizumab, nivolumab và ipilimumab.

Sự kết hợp Nivolumab / Ipilimumab cho thấy hoạt động mạnh mẽ trong điều trị đầu tay

Sự kết hợp hàng đầu giữa nivolumab (Opdivo) và ipilimumab (Yervoy) đã cho thấy lợi ích lâm sàng lâu dài và mạnh mẽ ở những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn (mCRC), và khối u của nó là sự không ổn định của microatellite (MSI-H) / sửa chữa không phù hợp. (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, cho biết những người có tiền sử tiên lượng xấu.

Trong thử nghiệm CheckMate-142 giai đoạn II, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của nivolumab cộng với ipilimumab liều thấp như là phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh nhân MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Kết quả trước đó được trình tại hội nghị ESMO 2018 cho thấy tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) của 45 bệnh nhân là 60%, và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 84%. Tại Hội nghị thường niên ASCO 2019, bản cập nhật lâm sàng của thử nghiệm đã được công bố. Tại thời điểm theo dõi trung bình là 19.9 tháng, tỷ lệ ORR so với phối hợp được điều tra viên đánh giá tăng lên 64%, và 84% bệnh nhân được kiểm soát bệnh trong ≥12 tuần.

2. Ung thư đại trực tràng MSS

Bước đột phá mới trong ung thư đại trực tràng MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Đối với một bệnh nhân mắc bệnh ổn định tế bào vi mô (MSS), khoảng 53 bệnh nhân đã nhận được [liệu pháp kết hợp] và đạt được tỷ lệ đáp ứng cao là 40%, điều này chưa từng có ở phần bệnh nhân chịu lửa này.

Có những dữ liệu liên tục cho thấy rằng liệu pháp kháng VEGF có thể có tác dụng hiệp đồng với phong tỏa PD-1. Bây giờ, đây là lần đầu tiên trong dân số MSS. Bằng cách kết hợp hai chiến lược điều trị này, chúng tôi đã thấy những kết quả rất ấn tượng. Do đó, bằng cách kết hợp các chiến lược chống VEGF với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, bệnh nhân mắc bệnh MSS sẽ có lợi ích sống sót lớn hơn.

Kết luận bài viết

Trong thời đại của liệu pháp nhắm mục tiêu, mọi bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng nên vượt qua quá trình phát hiện MSI, phân tích đột biến của RAS và BRAF, và thực hiện khuếch đại HER2, NTRK và phát hiện gen khác càng xa càng tốt. Xét nghiệm di truyền (NGS) sẽ được đưa vào tiêu chuẩn khám nghiệm ban đầu cho hầu hết bệnh nhân. Bây giờ bệnh nhân trong nước có thể được kiểm tra thông qua Mạng lưới Bác sĩ Ung thư Toàn cầu.

Chúng ta đang sống trong cuộc cách mạng phân tử trong điều trị ung thư đại trực tràng. Chúng tôi đã học được rất nhiều về di truyền phân tử của ung thư ruột kết và cách chuyển nó thành các quyết định điều trị lâm sàng. Sẽ có nhiều hơn nữa trong tương lai. Về tiến độ nghiên cứu mới nhất và phương án điều trị ung thư đại trực tràng tốt nhất, chỉ những chuyên gia ung thư hàng đầu trong và ngoài nước mới có kinh nghiệm lâm sàng phong phú. Bệnh nhân ung thư đại trực tràng có thể đăng ký tư vấn với các chuyên gia có thẩm quyền thông qua Mạng lưới bác sĩ ung thư toàn cầu để có được phương án điều trị tốt nhất.