Liệu pháp CAR T-Cell cho bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the khối u microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in ung thư phổi không phải tế bào nhỏ patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current miễn dịch period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target ung thư phổi-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and hội chứng giải phóng cytokine, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Cấu trúc của CARS

Kể từ khi bắt đầu, việc sử dụng CAR trong liệu pháp tế bào T đã trải qua bốn thế hệ lặp lại, tất cả đều dựa trên các miền tín hiệu nội bào của CAR. Thế hệ CAR đầu tiên có hoạt tính yếu và thời gian tồn tại in vivo ngắn vì chúng chỉ chứa tín hiệu nhận dạng kháng nguyên. Khu vực truyền tín hiệu của CAR thế hệ thứ hai và thứ ba, tương ứng, chứa một và hai phân tử kích thích. Những thay đổi này được thực hiện để tăng khả năng sống sót, gây độc tế bào và tăng sinh của tế bào T. Các phân tử đồng kích thích trong CAR đã được cải thiện, giúp cải thiện hiệu suất của tế bào CAR-T. 4-1BB hoặc CD28 là hai miền đồng kích thích thế hệ thứ hai được sử dụng thường xuyên nhất. Ngoài ra, độc tính tế bào, sản xuất cytokine và kích hoạt tế bào T đều đã được chứng minh là được cải thiện nhờ protein kích hoạt DNAX 10 (DAP10). Dựa trên các dòng tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), sự phát triển ung thư phổi ban đầu chậm lại và hoạt tính chống khối u tăng lên đã được chứng minh trong mô hình động vật in vivo về cấy ghép ngoại lai ung thư phổi ở người. Các cytokine tiền viêm và các phối tử đồng kích thích đã được thêm vào trong thiết kế CAR-T thế hệ thứ tư để giúp các tế bào T xâm nhập và vượt ra ngoài các đặc tính ức chế của TME thù địch.

Hiệu quả khuếch đại và chống khối u của các tế bào CAR-T đã được chứng minh là được tăng cường bằng cách cải thiện cấu trúc mô-đun ngoại bào bên cạnh các mô-đun truyền tín hiệu nội bào. Theo Qin và cộng sự, đoạn biến đổi chuỗi đơn (scFv), liên kết và khuyến khích sự mở rộng, di chuyển và xâm chiếm cụm tế bào CAR-T biệt hóa 4 (CD4)+, đã được bổ sung linh hoạt hơn của một cấu trúc bản lề. Mặc dù các tế bào CAR-T thế hệ thứ hai tiếp tục là phương pháp tiêu chuẩn cho ứng dụng trị liệu, kiến ​​trúc cấu trúc của CAR liên tục được cải thiện và rất quan trọng đối với hiệu quả của CAR. chữ T

Liệu pháp CAR T-Cell trong ung thư phổi và kháng nguyên đích

Khi kháng nguyên đích được biểu hiện độc quyền trên các tế bào ung thư hoặc được biểu hiện quá mức trên tất cả hoặc phần lớn các tế bào ung thư phổi so với các tế bào bình thường, thì đây là mục tiêu tốt nhất để điều trị bằng tế bào CAR-T. Mặc dù một số lượng lớn các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA) đã được tìm thấy trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng chỉ một số ít trong số các kháng nguyên này được các tế bào CAR-T nhắm mục tiêu cụ thể (8). Ngoài ra, một số kháng nguyên đích này cũng được biểu hiện yếu trong các mô khỏe mạnh, giúp một số tế bào CAR-T có khả năng tấn công các tế bào khỏe mạnh.

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở người (HER2), mesothelin (MSLN), kháng nguyên tế bào gốc tuyến tiền liệt (PSCA), mucin 1 (MUC1), kháng nguyên carcinoembryonic (CEA), thụ thể mồ côi giống tyrosine kinase ( ROR1), phối tử tử được lập trình 1 (PD-L1) và CD80/CD86 nằm trong số các mục tiêu hiện đang được nghiên cứu cho CAR.

Bệnh nhân ung thư phổi đang điều trị bằng CAR T-Cell

Tháng 2009/XNUMX, bệnh nhân phát hiện có khối u phổi trái và được phẫu thuật triệt căn ung thư phổi trái. Bệnh lý: ung thư biểu mô tuyến phổi;
Từ tháng 2013/2017 đến tháng XNUMX/XNUMX, có XNUMX trường hợp di căn não, liên tiếp phải phẫu thuật và xạ trị mà kiểm soát kém;
Từ tháng 2017 năm 2017 đến tháng 1 năm 1, đối với di căn não, các tế bào mesoCAR-αPD6 biểu hiện kháng thể PD-XNUMX đã được đưa ra trong XNUMX đợt điều trị. Sau khi điều trị, PR được đánh giá và khối u thu nhỏ đáng kể chỉ với một lượng nhỏ chất cặn bã.

Liệu pháp CAR T-Cell ở Trung Quốc

Liệu pháp tế bào CAR-T ở Trung Quốc đang phát triển với tốc độ rất nhanh. Kết quả của Liệu pháp tế bào T CAR ở Trung Quốc và tỷ lệ chữa khỏi tổng thể là tốt nhất trên thế giới hiện tại. Có hơn 300 thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra trong Trung Quốc cho liệu pháp tế bào CAR T. Trung Quốc là một trong những quốc gia đầu tiên cung cấp liệu pháp CAR T Cell sau khi US & UK. Xét về số lượng thử nghiệm lâm sàng CAR-T, Trung Quốc đứng thứ hai sau Hoa Kỳ, chiếm khoảng 33% số thử nghiệm trên toàn thế giới. Số liệu pháp tế bào T CAR trong quá trình phát triển lâm sàng đã tăng vọt trong những năm gần đây. Hiện tại, ở Trung Quốc, có hơn 300 thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đối với các khối u ác tính về huyết học cũng như các khối u rắn.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved Liệu pháp tế bào CAR T for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Trung Quốc gần đây đã phê duyệt liệu pháp CAR T-Cell cho một số bệnh ung thư thể rắn. Bệnh nhân từ khắp nơi trên thế giới có thể được hưởng lợi từ sự phát triển này.

Bạn có thể muốn đọc: Liệu pháp CAR T-Cell ở Trung Quốc

Liệu pháp CAR T-Cell (thụ thể kháng nguyên Chimeric) là gì?

Liệu pháp CAR T-Cell là một hình thức trị liệu miễn dịch sử dụng các tế bào T được sửa đổi đặc biệt, là một phần của hệ thống miễn dịch của chúng ta để chống ung thư. Một mẫu tế bào T của bệnh nhân được thu thập từ máu, sau đó nó được sửa đổi để tạo ra các cấu trúc đặc biệt gọi là thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) trên bề mặt của chúng. Khi các tế bào CAR đã sửa đổi này được truyền lại cho bệnh nhân, các tế bào mới này sẽ tấn công kháng nguyên cụ thể và tiêu diệt các tế bào khối u.

Liệu pháp CAR T-Cell hoạt động như thế nào?

Liệu pháp tế bào T CAR nhận được sự trợ giúp từ hệ thống miễn dịch của cơ thể để tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư. Điều này được thực hiện bằng cách loại bỏ một số tế bào cụ thể khỏi máu của bệnh nhân, sửa đổi chúng trong phòng thí nghiệm và tiêm lại chúng vào bệnh nhân. Liệu pháp tế bào T CAR đã mang lại kết quả rất đáng khích lệ trong Non-Hodgkin lymphoma và do đó đã được FDA chấp thuận.

Ai là ứng cử viên phù hợp cho liệu pháp CAR T-Cell?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính. Bệnh nhân cần gửi báo cáo y tế đầy đủ để xác định chắc chắn việc sử dụng liệu pháp CAR T-Cell cho việc điều trị của mình.

Tiêu chí đưa vào liệu pháp tế bào T CAR:

1. Bệnh nhân u Lympho tế bào B CD19+ (Đã có ít nhất 2 phác đồ hóa trị phối hợp trước đó)

2. Từ 3 đến 75 tuổi

3. Điểm ECOG ≤2

4. Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản phải xét nghiệm thai bằng nước tiểu và được chứng minh là âm tính trước khi điều trị. Tất cả bệnh nhân đều đồng ý sử dụng các phương pháp tránh thai đáng tin cậy trong thời gian thử nghiệm và cho đến khi theo dõi lần cuối.

Tiêu chí loại trừ đối với liệu pháp tế bào T CAR:

1. Tăng huyết áp nội sọ hoặc bất tỉnh

2. Suy hô hấp

3. Đông máu nội mạch lan tỏa

4. Máu tụ hoặc nhiễm trùng hoạt động không kiểm soát

5. Bệnh tiểu đường không được kiểm soát

Ưu điểm của liệu pháp CAR T-Cell

1. > 5000 ca CAR T do bác sĩ tay nghề cao thực hiện.
2. Các bệnh viện ở Trung Quốc đã phát triển thêm các loại CAR T Cell bao gồm CD19 & CD 22, sau đó là bất kỳ quốc gia nào khác trên thế giới.
3. Trung Quốc đang tiến hành hơn 300 thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp CAR T Cell. Nhiều hơn bất kỳ quốc gia nào khác trên hành tinh.
4. Hiệu quả lâm sàng của CAR T Cell tương tự như ở Hoa Kỳ hoặc bất kỳ quốc gia nào khác và đôi khi tốt hơn.

Quy trình điều trị cho liệu pháp CAR T-Cell

• Đánh giá đầy đủ về bệnh nhân
• Bộ sưu tập tế bào T từ cơ thể
• Tế bào T sau đó được thiết kế trong phòng thí nghiệm
• Tế bào T được biến đổi gen sau đó được nhân lên bằng cách sử dụng việc nuôi cấy chúng trong phòng thí nghiệm. Những tế bào này được đông lạnh và sau đó được gửi đến các trung tâm điều trị.
• Trước khi truyền dịch, bệnh nhân có thể được hóa trị liệu cho bệnh ung thư của họ. Điều này giúp liệu pháp hoạt động một cách tốt hơn.
• Ngay sau khi hóa trị liệu Tế bào T-CAR được truyền vào cơ thể bằng một quy trình tương tự như truyền máu.
• Có một thời gian phục hồi 2-3 tháng cho bệnh nhân.

Khung thời gian cho liệu pháp CAR T-Cell

1. Kiểm tra & kiểm tra: một tuần

2. Tiền xử lý & Thu thập tế bào T: một tuần

3. Chuẩn bị và trả lại T-Cell: XNUMX-XNUMX tuần

4. Phân tích hiệu quả lần 1: ba tuần

5. Phân tích Hiệu quả lần 2: ba tuần.

Tác dụng phụ của liệu pháp CAR T-Cell

Các tác dụng phụ thường gặp của liệu pháp tế bào T CAR bao gồm:

• Hội chứng giải phóng cytokine
  Trong một số trường hợp, bệnh nhân có thể xuất hiện các triệu chứng giống cúm như sốt, ớn lạnh, nhức đầu, buồn nôn, nôn, phân lỏng và đau cơ hoặc khớp. Nó cũng có thể gây ra huyết áp thấp, khó thở và nhịp tim nhanh. Những tác dụng phụ này là do các tế bào miễn dịch giải phóng cytokine trong quá trình điều trị bằng tế bào T CAR. Những triệu chứng này thường nhẹ nhưng có thể nghiêm trọng và đe dọa tính mạng ở một số bệnh nhân.
• Sự kiện thần kinh
  Các biến cố thần kinh có thể xảy ra và có thể nghiêm trọng ở một số bệnh nhân. Những sự kiện như vậy bao gồm bệnh não (chấn thương não và trục trặc), lú lẫn, khó nói, kích động, co giật, buồn ngủ, thay đổi trạng thái ý thức và mất thăng bằng.
• Giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu
  Một số bệnh nhân có thể bị giảm bạch cầu trung tính hoặc số lượng bạch cầu thấp. Tương tự, bệnh thiếu máu hoặc số lượng hồng cầu thấp cũng có thể xảy ra do liệu pháp này.
  .
  May mắn thay, hầu hết các tác dụng phụ này thường tự khỏi hoặc có thể kiểm soát được bằng cách sử dụng thuốc.

Liệu pháp CAR T-Cell hiệu quả như thế nào?

Liệu pháp tế bào T CAR để điều trị bệnh lymphoma và các bệnh ung thư máu khác đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn. Kể từ khi điều trị bằng tế bào T CAR, nhiều bệnh nhân trước đó đã tái phát khối u máu có kết quả đầy hứa hẹn và không có bằng chứng ung thư. Nó cũng đã hỗ trợ phục hồi chức năng cho những bệnh nhân trước đây không đáp ứng với hầu hết các phương pháp điều trị ung thư truyền thống.

Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu dài hạn hơn đối với số lượng bệnh nhân lớn hơn để xác nhận hiệu quả của phương pháp điều trị này. Các thí nghiệm quy mô lớn cũng sẽ hỗ trợ trong việc xác định khả năng xảy ra các phản ứng phụ và các cách thích hợp để đối phó với chúng.

Liệu pháp CAR T-Cell giá bao nhiêu?

Trung Quốc là quốc gia dẫn đầu thế giới về liệu pháp tế bào CAR-T & BMT. Cho đến nay có hơn 300 thử nghiệm lâm sàng tế bào CAR-T đang được tiến hành. Phương pháp xử lý CAR-T của Trung Quốc là phương pháp có chi phí cao nhất trên thế giới. Bởi vì việc chuẩn bị tế bào CAR-T hiện miễn phí! Bệnh nhân chỉ phải trả chi phí điều trị và dịch vụ. Tổng chi phí điều trị sẽ vào khoảng 60,000 - 80,000 USD.

Cũng đọc cái này: Liệu pháp tế bào CAR T ở Ấn Độ 

Làm thế nào tôi có thể thực hiện liệu pháp CAR T-Cell ở Trung Quốc?

Bệnh nhân có thể gọi +91 96 1588 1588 hoặc gửi email đến cancerfax@gmail.com kèm theo thông tin chi tiết về bệnh nhân và báo cáo y tế và chúng tôi sẽ thu xếp ý kiến ​​thứ hai, kế hoạch điều trị và ước tính chi phí.