Junho 2022: De acordo com os resultados de um estudo que foi recentemente publicado pela Medicina de Stanford em camundongos, um tratamento contra o câncer que faz uso de células imunológicas geneticamente modificadas do próprio paciente para atacar as células cancerígenas é mais seguro e eficaz quando pode ser ativado e desativado por um medicamento oral.
O primeiro tratamento, que agora é comumente referido como terapia com células CAR-T, mostrou um sucesso notável no combate a uma variedade de cânceres de sangue. No entanto, devido ao fato de que alguns pacientes têm uma reação imune às células modificadas que é potencialmente fatal, a terapia CAR-T é normalmente reservada para uso somente após outros tratamentos terem sido explorados primeiro.
Também teve uma menor taxa de sucesso no tratamento de pacientes com tumores sólidos, como os encontrados em cânceres de cérebro e ossos. Os pesquisadores acreditam que isso se deve ao fato de que as células CAR-T são suscetíveis a receber uma quantidade excessiva de sinalização, o que faz com que elas se esgotem antes que possam erradicar tumores sólidos. Além disso, em contraste com os cânceres de sangue, é difícil identificar alvos moleculares em tumores sólidos. Esses alvos moleculares devem estar presentes apenas nas células cancerígenas e não no tecido normal para serem opções de tratamento eficazes.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Aqueles pacientes que correm o risco de ter uma reação adversa às células geneticamente modificadas são protegidos por um mecanismo à prova de falhas chamado capacidade de usar medicamentos para modular o nível de atividade das células após terem sido reinfundidas no paciente. Os pesquisadores também descobriram que as células CAR-T modificadas eram significativamente mais eficazes no combate a cânceres sólidos em camundongos de laboratório. Eles teorizam que esse pode ser o caso porque as células experimentaram períodos breves e repetidos de descanso enquanto a medicação diária estava sendo metabolizada nos corpos dos animais.
Crystal Mackall, MD, Ernest and Amelia Gallo Family Professor, bem como professor de pediatria e medicina, afirmou que eles desenvolveram uma terapia CAR-T “controlada remotamente” que pode ser personalizada para cada paciente individual. “Essas células CAR-T geneticamente modificadas não são apenas mais seguras, mas também mais poderosas e versáteis do que as células CAR-T que foram originalmente desenvolvidas. É um sistema bastante de alta tecnologia, considerando todas as coisas.”
Mackall é o autor sênior do estudo e foi publicado online em 27 de abril na revista Cell. O principal autor do estudo é Louai Labanieh, que é estudante de pós-graduação.
De acordo com Labanieh, “Fiquei surpreso com o grau em que as células SNIP CAR-T eram melhores do que a terapia convencional CAR-T”. “As células SNIP CAR-T curaram completamente camundongos com tumores sólidos no osso e no sistema nervoso”, em contraste com o tratamento convencional CAR-T, que foi um fracasso completo.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Colocando as células imunes para trabalhar
As células CAR-T são células imunes chamadas células T que são coletadas de um paciente e geneticamente modificadas em laboratório para reconhecer e atacar células cancerígenas com uma molécula específica em suas superfícies. Essas células são então usadas para fazer células CAR-T. As células CAR-T podem então ser usadas para tratar pacientes. Depois disso, os antígenos são reintroduzidos no paciente para combater a doença. Quando o receptor na célula CAR-T se liga ao alvo na célula cancerosa, ele inicia uma reação em cadeia dentro da célula CAR-T que envia um sinal para a célula para matar a célula cancerosa.
A Food and Drug Administration (FDA) concedeu aprovação inicial para o uso da terapia com células CAR-T em 2017 para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda em crianças e adultos jovens. Desde então, também foi aprovado para uso em adultos que sofrem de uma variedade de outras formas de câncer no sangue, como mieloma múltiplo e alguns tipos distintos de linfoma. Células CAR-T que reconhecem outras moléculas ou dois alvos moleculares em vez de um estão sendo testadas por pesquisadores. A forma original da terapia tem como alvo uma molécula na superfície das células cancerígenas chamada CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Na ausência de grazoprevir, Labanieh e seus colegas demonstraram que as células SNIP CAR-T se tornam inativas em camundongos de laboratório. Por outro lado, a protease foi capaz de ser inibida e as células SNIP CAR-T foram ativadas quando o grazoprevir foi administrado aos camundongos por via oral. Em um modelo de camundongo de toxicidade letal induzida por CAR-T, camundongos que foram tratados com células SNIP CAR-T foram capazes de se recuperar após a interrupção do tratamento com grazoprevir. Isso demonstrou que o sistema tem potencial para atuar como uma alternativa mais segura para os pacientes do que a terapia convencional CAR-T.
De acordo com Labanieh, “esforços anteriores para criar células CAR-T reguláveis por drogas produziram sistemas que são muito exigentes ou com vazamentos”. Esta é a primeira vez que conseguimos ajustar sua atividade a um grau tão específico.
Além disso, Mackall afirmou que “quando o sistema SNIP CAR-T com dose total de grazoprevir está ligado, ele está em plena potência”. “E uma vez que o grazoprevir se foi, não há mais tratamento. Isso é extremamente importante para pacientes que sofrem de toxicidade. Temos a capacidade de impedir a reprodução das células, o que daria ao paciente algum tempo para melhorar. A maioria das outras chaves de segurança destina-se a eliminar totalmente as células CAR-T ou desligá-las permanentemente. É possível que o paciente sobreviva ao tratamento, mas não se cure do câncer.
Tratamento de tumores sólidos
Quando os pesquisadores testaram a capacidade das células SNIP CAR-T de combater cânceres sólidos em camundongos, eles descobriram que eram muito mais eficazes do que a terapia CAR-T convencional. Em muitos casos, os pesquisadores conseguiram curar camundongos que tinham um câncer no cérebro conhecido como meduloblastoma ou um câncer no osso conhecido como osteossarcoma.
Inesperadamente, eles também descobriram que o ajuste da dose de grazoprevir tornou as células CAR-T mais discriminativas, direcionando sua atividade de morte para células cancerígenas com altos níveis de uma molécula-alvo, poupando o tecido normal com níveis mais baixos da mesma molécula. Esta foi uma descoberta importante porque explica como as células CAR-T foram capazes de distinguir entre células cancerosas e tecido normal. De acordo com os pesquisadores, a capacidade de engenharia de células CAR-T para reconhecer moléculas-alvo que também estão presentes em células saudáveis tem o potencial de melhorar significativamente a capacidade de combater tumores sólidos humanos.
Mackall caracterizou essa possibilidade como “uma possibilidade realmente atraente”. “Se pudermos diminuir a atividade das células SNIP CAR-T simplesmente ajustando a dose de grazoprevir, poderemos individualizar com muita precisão a terapia para cada paciente. Isso impedirá a toxicidade ou levará as células CAR-T a matar células cancerígenas em vez de tecido normal. Acreditamos que este tratamento para o câncer é de última geração e revolucionará o campo das células CAR-T.
Outros autores de Stanford incluem Robbie Majzner, MD, professor assistente de pediatria; bolsistas de pós-doutorado Dorota Klysz e Sean Yamada-Hunter, PhD; uma pesquisadora sênior chamada Elena Sotillo, PhD; pesquisadores de ciências da vida Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath e Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Em conexão com o estudo, Labanieh, Mackall, Majzner e Lin estão listados como co-inventores em uma patente. Mackall é um dos cofundadores de três empresas que atualmente trabalham no desenvolvimento de terapias baseadas em CAR-T. Essas empresas são Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences e Link Cell Therapies. Labanieh é consultor da Syncopation Life Sciences, além de cofundador da empresa. Labanieh, Majzner, Sotillo e Weber são todos consultores da Lyell Immunopharma, bem como acionistas da empresa.
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