大腸がんPD-1/PD-L1治療

結腸がん免疫療法、直腸がん免疫療法、結腸直腸がん免疫療法、結腸直腸がんPD-1/PD-L1治療。

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV 大腸癌 have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted 免疫療法 options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced 結腸直腸癌 has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

2020 年、結腸直腸がん患者にはどのような新しい治療選択肢が利用できるでしょうか? どのような新薬が発売されるかについて、Global Oncologist Network Medical Division が参考のために最新情報をまとめました。

進行性結腸がんに対する総合的な薬物治療戦略

1. 第一選択の治療

進行性結腸直腸がんの治療選択肢には、化学療法、標的療法、免疫療法などがあります。医師は元の病変の位置、遺伝子変異、バイオマーカーの検出に基づいて治療計画を立てるため、治療前に遺伝子検査を実施する必要があります。

結腸直腸がんの化学的性質により、通常は複数の薬剤の組み合わせが選択されます。 医師は患者の実情に応じて組み合わせて対応します。 一般的に使用される初期標準の組み合わせスキームは次のとおりです。

1. FOLFOX (LV / 5-フルオロウラシル + オキサリプラチン)

2. CAPEOX (ゼローダ (カペシタビン) + オキサリプラチン)

3. FOLFIRI (LV / 5-フルオロウラシル + イリノテカン)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-フルオロウラシル + イリノテカン + オキサリプラチン)

これらの治療法は通常、特に左結腸がんの治療において、生存率を向上させるためにアバスチン® (ベバシズマブ) と組み合わせて使用​​されます。

そういえば、大腸がんの腫瘍は左側（下行結腸、S状結腸、直腸）と右側（上行結腸、横行結腸、盲腸）で発生すると治療計画や予後が全く異なることも皆さんに知っておいていただきたいと思います。そして混同すべきではありません。 診断後、誰もが治療計画を立てるために権威ある専門家を見つける必要があります。

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± ベバシズマブ; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS/RAF野生型患者の右半分に対する具体的な計画は以下の通り。 推奨レベル I 計画 (優先): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± ベバシズマブ; FOLFOXIRI ± ベバシズマブ。 FOLFIRI + アバスチンと比較して、FOLFOXIRI + アバスチンの 5 年全生存率は XNUMX 倍になったと推定されます。 クラス II 推奨レジメン: FOLFOX / FOLFIRI ± セツキシマブ。

2. 二次治療

第一選択では、ベバシズマブと化学療法を併用します。 治療が効果的でない場合は、化学療法レジメンを変更してベバシズマブの使用を継続することができます。 もちろん、化学療法レジメンと同時に別の標的薬剤を変更したり、アベルセプトやラムシルマブに変更したりすることも可能です。

3. サードラインおよびバックライン治療

結腸直腸がんに対する第一選択薬と第二選択薬の選択肢は、通常、比較的標準的な化学療法薬と分子標的薬です。 102次治療から始まるのがバックライン治療です。バックライン治療計画では、TAS-1 を含む最近発売された経口化学療法薬、S-XNUMX (テジオ)、リファフィン、またはペムブロリズマブ (MSI-H) などの免疫療法を使用できます。

結腸直腸がんに対する正確な標的療法の進歩

2017年版の大腸がん治療ガイドラインでは、遺伝子検査の推奨はKRAS、NRAS、dMMR、MSI-Hのみでしたが、2020年の最新の治療ガイドラインでは、BRAF、HER2、NTRKなどの新たな標的が追加されました。新しく組み込まれたポイントは、遺伝子検査を通じて結腸直腸がんのより多くの分子情報を理解することで、より多くの治療薬の選択肢を見つけるのに役立ちます。 患者の平均生存率は 3 年以上であり、これは精密医療によってもたらされた大きな進歩です。

1. 結腸直腸がん患者はどの遺伝子を検査すべきか

診断後、医師は転移性結腸直腸がん（mCRC）の各患者の遺伝子検査をできるだけ早く実施して疾患のサブグループを決定する必要があります。これは、HER2 増幅が抗 EGFR を示唆するなど、この情報により治療の予後が予測される可能性があるためです。治療 薬剤耐性。 以下の遺伝子を検査する必要があります。

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK。

2. 現在治療可能な標的と標的薬剤

VEGF: ベバシズマブ、アシップ

VEGFR：ラムシルマブ、リゴフィニブ、フルキンチニブ

EGFR: セツキシマブ、パニツムマブ

PD-1 / PDL-1: パムルズマブ、ニボルマブ

CTLA-4: イピリムマブ

BRAF: ビモフィニル、コネフィニ

NTRK: ラロチニブ

これまでに国内外で承認された結腸直腸がんの標的療法薬および免疫療法薬のリストは次のとおりです。

大腸がん標的薬の適応症

ベバシズマブの適応症は以下の通りです。 : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent 非小細胞肺がん.

トラスツズマブの適応症は以下の通りです。 : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric 腺癌 or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

ペルツズマブの適応症は以下のとおりです。 : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early 乳癌.

ニボルマブの適応症は、 : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic リンパ腫 kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

レゴラフェニブの適応症は、 ：以前に治療を受けた転移性結腸直腸癌の患者。デュルバルマブ、トレメリムマブ、イピリムマブ、ラパティーニ
b は中国ではまだ利用できません。

EGFR遺伝子変異

上皮成長因子受容体 (EGFR) は結腸癌の約 10% に発生し、最も一般的には左側に発生します。

セツキシマブとパニツムマブは、2004 年と 2006 年に進行性結腸直腸癌の治療薬として FDA によって正式に承認されました。

薬剤名：パニツムマブ（ベクティビックス）

ターゲット: EGFR

メーカー：アムジェン社（社外）

適応症：EGFR陽性大腸がん、KRAS陰性大腸がん

薬剤名：セツキシマブ（アービタックス）

ターゲット: EGFR

メーカー：メルク(社外)

Indications: advanced colorectal cancer, 頭頸部がん

BRAF V600E 遺伝子変異

結腸がん患者の 7 ～ 10% が BRAF V600E 変異を持っています。 BRAF V600E 変異は BRAF 活性化変異であり、BRAF の割合が最も高い変異体です。

独特の臨床的特徴を持っています:

主に右結腸に現れます。

dMMR の割合は高く、20% に達します。

BRAF V600E 変異の予後不良。

非典型的な転送モード。

BRAF変異遺伝子を持つ患者は通常予後が不良であり、いくつかの新しい精密抗がん剤は生存期間をXNUMX倍にすることが示されている。

この研究では、FOLFOXIRI + ベバシズマブが BRAF 変異を持つ患者にとって最良の治療法となる可能性があることが判明しました。

バージョン V2 2019 の NCCN ガイドラインでは、BRAF V600E に対する転移性結腸直腸がんの二次治療を推奨しています。

ベロフェニブ + イリノテカン + セツキシマブ / パニツムマブ

ダバラフェニブ + トラメチニブ + セツキシマブ / パニツムマブ

Encorafenib + ビニメチニブ + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the ブラフトヴィ second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras遺伝子変異

KRAS 野生型結腸がんは、標的併用化学療法の第一選択治療法です。では、どのような化学療法の選択肢を選択すればよいでしょうか?

特定の標的薬剤を選択する際には、より長い生存期間を持つ化学療法レジメンを選択することが推奨されます。つまり、セツキシマブはFOLFOXと組み合わせ、ベバシズマブはFOLFIRIと組み合わせるべきです。 計画の具体的な選択は、臨床特有の分析と組み合わせる必要があります。

治癒の希望がある場合は、セツキシマブと化学療法の併用が一般に好まれます。これは、最近のセツキシマブの客観的効率がベバシズマブよりも高いためです。

進行した難病患者の場合、化学療法と組み合わせたベバシズマブが第一選択として使用され、続いてセツキシマブまたはパニツムマブが使用されます。

転移性結腸がん患者は、KRAS および NRAS を含む RAS 変異状態について検査する必要があります。 少なくとも KRAS エクソン 2 のステータスを決定する必要があります。

条件が許せば、KRAS エクソン 2 エクソンおよび NRAS 変異状態を明らかにする必要があります。

ベバシズマブと 2 剤化学療法を併用すると、KRAS 変異を持つ患者に PFS (無増悪生存期間中央値) および OS (全生存期間) に利点をもたらすことができます。

RAS 変異を持つ患者の場合、セツキシマブの使用は全体的な有効性に悪影響を与える可能性があります。

KRAS 変異または NRAS 変異を持つ患者は、セツキシマブまたはパニツムマブを使用すべきではありません。

HER2の増幅

HER2 の増幅または過剰発現は、進行性または転移性の結腸直腸癌患者の 2% ～ 6% で見つかりました。

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on 腫瘍 細胞。

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 ターゲット療法 may benefit patients.

NTRK遺伝子融合変異

結腸がん患者の約 1 ～ 5% が NTRK 融合を発症するため、NGS 検査が推奨されます。

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology 消化管腫瘍 Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

検査の結果、消化器癌サブグループの全寛解率は43%、結腸癌患者の全寛解率は50%であることが示されました。 反応期間は 3.5 か月から 14.7 か月以上まで大きく異なります。

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

転移性結腸直腸がん (CRC) を患う 75 歳の女性は非常に幸運です。

原発性結腸腫瘍。

腹膜がん。

肝臓転移。

エントラチニブ 1600mg/m 2 を、連続 4 週間にわたって 4 日ごとに、週に 3 回、連続 28 日間（つまり、XNUMX 日間 / XNUMX 日間休み）経口摂取しました。 XNUMX週間の治療後、病変は大幅に減少しました。

結腸直腸がん免疫療法と新しい画期的な在庫

予後順序: MSI-H および BRAF 野生型 > MSI-H および BRAF 変異体 > MSS および BRAF 野生型 > MSS および BRAF 変異体。

1. MSI-H / dMMR 転移性結腸直腸癌

高いマイクロサテライト不安定性 (MSI-H) は良好な予後因子であり、MSI-H 結腸直腸癌における BRAF 変異の割合は約 50% です。

免疫チェックポイント阻害剤は、MSI-H の効果的な治療法です。 現在、MSI-H 型 mCRC 患者に適用できる免疫チェックポイント阻害剤には、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブなどがあります。

ニボルマブ / イピリムマブの併用は第一選択治療で強力な活性を示す

ニボルマブ (オプジーボ) とイピリムマブ (ヤーボイ) の最前線の組み合わせは、転移性結腸直腸がん (mCRC) 患者において強力かつ長期にわたる臨床効果を示しており、その腫瘍はマイクロサテライト不安定性 (MSI-H) / ミスマッチ修復欠陥を有しています。 (dMMR) - FACPのハインツ・ヨーゼフ・レンツ医師は、予後不良の病歴を持つ人々について述べた。

第II相CheckMate-142試験では、研究者らはMSI-H / dMMR mCRC患者（n = 45）に対する第一選択治療としてのニボルマブと低用量イピリムマブの安全性と有効性を検討した。 2018年のESMO会議で提出された以前の結果では、45人の患者の全奏効率（ORR）が60％、疾患制御率が84％であったことが示されている。 2019年のASCO年次総会で、この試験の臨床最新情報が発表された。 追跡期間中央値19.9カ月で、研究者が評価した併用療法に対するORRの割合は64％に増加し、患者の84％が12週間以上疾患をコントロールできた。

2. MSS結腸直腸がん

MSS結腸直腸がんにおける新たな進歩：レゴラフェン
ib (スチバーガ) + ニボルマブ

マイクロサテライト安定化（MSS）病患者の場合、約53人の患者が[併用療法]を受け、40％という高い奏効率を達成したが、これはこの部分の難治性患者では前例のないものだった。

抗VEGF療法がPD-1阻害と相乗効果をもたらす可能性を示唆する永続的なデータがある。 さて、これはMSS集団の中では初めてのことです。 これら XNUMX つの治療戦略を組み合わせることで、非常に印象的な結果が得られました。 したがって、抗 VEGF 戦略と免疫チェックポイント抑制を組み合わせることで、MSS 疾患患者の延命効果はさらに高まります。

記事の結論

標的療法の時代においては、すべての結腸直腸がん患者は、可能な限り MSI 検出、RAS および BRAF の変異解析に合格し、HER2 増幅、NTRK およびその他の遺伝子検出を実行する必要があります。 遺伝子検査（NGS）は、ほとんどの患者にとって大規模な初期検査標準に含まれます。 現在、国内の患者も世界腫瘍専門医ネットワークを通じて検査できるようになりました。

私たちは結腸直腸がん治療の分子革命の中に生きています。 私たちは結腸がんの分子遺伝学と、それを臨床治療の決定にどのように応用するかについて多くのことを学びました。 将来的にはさらに増えるでしょう。 大腸がんに対する最新の研究の進歩と最適な治療計画については、豊富な臨床経験を持つ国内外のがんの第一線の専門家のみが提供します。 結腸直腸がん患者は、最適な治療計画を得るために、グローバル腫瘍専門医ネットワークを通じて権威ある専門家に相談を申し込むことができます。