Immunothérapie du cancer du côlon, immunothérapie du cancer rectal, immunothérapie du cancer colorectal et traitement PD-1/PD-L1 du cancer colorectal.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV le cancer du côlon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunothérapie options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced cancer colorectal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
En 2020, quelles nouvelles options de traitement sont disponibles pour les patients atteints de cancer colorectal? Quels nouveaux médicaments arrivent sur le marché, le service médical du Global Oncologist Network a compilé les dernières informations pour votre référence.
Stratégie de traitement médicamenteux holistique pour le cancer du côlon avancé
1. Traitement de première intention
Les options de traitement du cancer colorectal avancé comprennent la chimiothérapie ciblée et l'immunothérapie. Avant le traitement, des tests génétiques doivent être effectués, car le médecin établira un plan de traitement basé sur la localisation de la lésion d'origine, les mutations génétiques et la détection de biomarqueurs.
La chimie du cancer colorectal choisit généralement une combinaison multi-médicamenteuse. Les médecins se combinent et s'associent en fonction de la situation réelle du patient. Le schéma de combinaison standard initial couramment utilisé est le suivant:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracile + oxaliplatine)
2. CAPEOX (Xeloda (Capécitabine) + Oxaliplatine)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracile + irinotécan)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracile + irinotécan + oxaliplatine)
Ces traitements sont généralement utilisés en association avec Avastin® (bevacizumab) pour améliorer la survie, en particulier pour le traitement du cancer du côlon gauche.
En parlant de cela, nous devons également rappeler à tous que le plan de traitement et le pronostic des tumeurs du cancer colorectal survenant du côté gauche (côlon descendant, côlon sigmoïde, rectum) et du côté droit (côlon ascendant, côlon transverse, caecum) sont complètement différents, et ne doit pas être confondu. Après le diagnostic, chacun doit trouver un expert faisant autorité pour formuler un plan de traitement.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
Le plan spécifique pour la moitié droite des patients de type sauvage RAS / RAF est le suivant. Le plan de niveau I recommandé (préféré): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Par rapport à FOLFIRI + Avastin, on estime que le taux de survie globale à 5 ans de FOLFOXIRI + Avastin a doublé. Schéma thérapeutique recommandé de classe II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. Traitement de deuxième intention
En première ligne, nous utiliserons le bevacizumab associé à une chimiothérapie. Si le traitement n'est pas efficace, nous pouvons modifier le schéma de chimiothérapie et continuer à utiliser le bevacizumab. Bien entendu, il est également possible de changer un autre médicament ciblé en même temps qu'une chimiothérapie, de passer à l'abercept ou au ramucirumab.
3. Traitement de troisième intention et d’arrière-plan
Le choix des médicaments de première et de deuxième intention pour le cancer colorectal repose généralement sur des médicaments de chimiothérapie et des médicaments ciblés relativement standards. À partir du traitement de troisième intention, il y a un traitement de fond. Le plan de traitement de base peut utiliser certains médicaments chimiothérapeutiques oraux qui viennent de sortir, notamment le TAS-102, ainsi que le S-1 (tegio), la rifafine ou une immunothérapie, comme le pembrolizumab (MSI-H).
Progrès dans la thérapie ciblée précise du cancer colorectal
Dans la version 2017 des lignes directrices de traitement du cancer colorectal, les recommandations pour les tests génétiques n'impliquent que KRAS, NRAS, dMMR et MSI-H, et dans les dernières lignes directrices de traitement en 2020, de nouvelles cibles telles que BRAF, HER2, NTRK, etc. sont Point nouvellement inclus, grâce à des tests génétiques, pour comprendre plus d'informations moléculaires sur le cancer colorectal, peut nous aider à trouver plus d'options de médicaments. Le taux de survie moyen des patients est supérieur à 3 ans, ce qui est un énorme progrès apporté par la médecine de précision.
1. Quels gènes doivent être testés pour les patients atteints d'un cancer colorectal
Après le diagnostic, le médecin doit effectuer des tests génétiques de chaque patient atteint de cancer colorectal métastatique (mCRC) dès que possible pour déterminer le sous-groupe de la maladie, car cette information peut prédire le pronostic du traitement, comme l'amplification HER2 suggère anti-EGFR traitement Résistance aux médicaments. Les gènes suivants doivent être testés!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Cibles et médicaments ciblés qui peuvent actuellement être traités
VEGF: Bévacizumab, Apsip
VEGFR : ramucirumab, rigofinib, fruquintinib
EGFR : cétuximab, panitumumab
PD-1 / PDL-1 : pamluzumab, nivolumab
CTLA-4 : Ipilimumab
BRAS: Vimofinil, Connefini
NTRK : Larotinib
La liste des médicaments ciblés et d'immunothérapie pour le cancer colorectal qui ont été approuvés à ce jour dans le pays et à l'étranger:
| Entreprise R&D | Cible médicamenteuse | Nom du médicament ciblé | Time to market | Is Chine sur le chemin |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR/ErbB1) | Cétuximab (cétuximab) | 2006 | Oui |
| Takeda/Amgen | Her1 (EGFR/ErbB1) | Panitumumab (panitumumab) | 2005 | aucune |
| Bavière | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | régorafénib (régofénib) | 2012 | Oui |
| Hutchison Whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib (fruquintinib) | 2018 | Oui |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | aucune |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (ramucirumab) | 2014 | aucune |
| Genentech | VEGFR | Bévacizumab (bevacizumab) | 2004 | Oui |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Oui |
| Pfizer | BRAF V600E | Encorafénib (Connefini) | 2020 | aucune |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (Ipilimumab) | 2011 | aucune |
Indications des médicaments ciblés contre le cancer colorectal
Les indications du bevacizumab sont : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent cancer du poumon non à petites cellules.
Les indications du trastuzumab sont : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adénocarcinome or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.
Les indications du pertuzumab sont : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early cancer du sein.
Les indications de Nivolumab sont : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic lymphome kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Les indications du régorafénib sont : patients atteints d'un cancer colorectal métastatique préalablement traité. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab et lapatini
b ne sont pas encore disponibles en Chine.
Mutation du gène EGFR
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est présent dans environ 10% des cancers du côlon, le plus souvent à gauche.
Le cétuximab et le panitumumab ont été officiellement approuvés par la FDA en 2004 et 2006 pour le traitement du cancer colorectal avancé.
Nom du médicament: panitumumab (Vectibix)
Cible: EGFR
Fabricant: Amgen (extérieur)
Indications: cancer colorectal EGFR positif, cancer colorectal KRAS négatif
Nom du médicament: Cetuximab (Erbitux)
Cible: EGFR
Fabricant: Merck (extérieur)
Indications: advanced colorectal cancer, cancer de la tête et du cou
Mutation du gène BRAF V600E
7 à 10% des patients atteints d'un cancer du côlon sont porteurs de la mutation BRAF V600E. La mutation BRAF V600E est une mutation activatrice de BRAF et est la variante avec la plus forte proportion de BRAF.
Possède des caractéristiques cliniques uniques:
Apparaît principalement dans le côlon droit;
La proportion de dMMR est élevée, atteignant 20%;
Mauvais pronostic de la mutation BRAF V600E;
Mode de transfert atypique;
Les patients porteurs de gènes mutants BRAF ont généralement un mauvais pronostic, et il a été démontré que certains nouveaux médicaments anticancéreux précis doublent le temps de survie.
L'étude a révélé que FOLFOXIRI + bevacizumab pourrait devenir le meilleur traitement pour les patients porteurs de mutations BRAF.
Les directives du NCCN pour la version V2 2019 recommandent le traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique pour BRAF V600E:
Verofenib + irinotécan + cetuximab / panitumumab
Dabarafénib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab
Encorafénib + Binimetinib + Cetux / Poêle
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Mutation du gène Kras
Le cancer du côlon de type sauvage KRAS est le traitement de première intention de choix pour la chimiothérapie combinée ciblée, quel type d'option de chimiothérapie choisir?
Lors du choix d'un médicament ciblé, il est recommandé de choisir un schéma de chimiothérapie avec une SG plus longue, c'est-à-dire que le cetuximab doit être associé à FOLFOX et le bevacizumab doit être associé à FOLFIRI. Le choix spécifique du plan doit être combiné avec une analyse clinique spécifique:
S'il y a un espoir de guérison, le cetuximab associé à une chimiothérapie est généralement préféré, car l'efficacité objective récente du cetuximab est supérieure à celle du bevacizumab;
Pour les patients atteints d'une maladie incurable avancée, le bevacizumab associé à une chimiothérapie peut être utilisé en première intention, suivi du cetuximab ou du panitumumab.
Les patients atteints d'un cancer du côlon métastatique doivent être testés pour le statut de mutation RAS, y compris KRAS et NRAS. Au moins le statut de KRAS exon 2 doit être déterminé.
Si les conditions le permettent, l'exon 2 de KRAS et le statut de la mutation NRAS doivent être clarifiés.
Le bevacizumab associé à une chimiothérapie à deux médicaments peut apporter des bénéfices en termes de SSP (survie médiane sans progression) et de SG (survie globale) aux patients présentant des mutations KRAS.
Pour les patients porteurs de mutations RAS, l'utilisation du cetuximab peut avoir un impact négatif sur l'efficacité globale.
Les patients porteurs de mutations KRAS ou NRAS ne doivent pas utiliser le cetuximab ou le panitumumab.
Amplification HER2
L'amplification ou la surexpression de HER2 a été observée chez 2% à 6% des patients atteints d'un cancer colorectal avancé ou métastatique.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumeur cellules.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 thérapie ciblée may benefit patients.
Mutation de fusion du gène NTRK
Environ 1 à 5% des patients atteints de cancer du côlon développent une fusion NTRK, et le test NGS est recommandé.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumeur gastro-intestinale Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
Les résultats des tests ont montré que le taux de rémission global du sous-groupe du cancer gastro-intestinal était de 43% et le taux de rémission global des patients atteints de cancer du côlon était de 50%. La durée de la réponse varie considérablement, de 3.5 mois à plus de 14.7 mois.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Une femme de 75 ans atteinte d'un cancer colorectal métastatique (CCR) a beaucoup de chance:
Tumeur primaire du côlon.
Cancer péritonéal.
Métastases hépatiques.
Entratinib 1600 mg / m 2 a été pris par voie orale une fois par semaine une fois par semaine pendant 4 jours consécutifs (soit 4 jours / 3 jours de repos), tous les 28 jours pendant trois semaines consécutives. Après huit semaines de traitement, la lésion était significativement réduite.
Immunothérapie du cancer colorectal et nouvel inventaire de rupture
Ordre pronostique: type sauvage MSI-H et BRAF> mutant MSI-H et BRAF> type sauvage MSS et BRAF> mutant MSS et BRAF.
1. Cancer colorectal métastatique MSI-H / dMMR
Une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) est un bon facteur pronostique, et le taux de mutation BRAF dans le cancer colorectal MSI-H est d'environ 50%.
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont un traitement efficace pour le MSI-H. Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire actuellement applicables aux patients atteints de CCRm de type MSI-H comprennent le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab.
L'association Nivolumab / Ipilimumab montre une forte activité en traitement de première intention
L'association de première ligne de nivolumab (Opdivo) et d'ipilimumab (Yervoy) a montré un bénéfice clinique fort et durable chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC), et sa tumeur est l'instabilité des microsatellites (MSI-H) / défaut de réparation des mésappariements (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, a déclaré que les personnes ayant des antécédents de mauvais pronostic.
Dans l'essai de phase II CheckMate-142, les chercheurs ont examiné l'innocuité et l'efficacité de nivolumab plus faible dose d'ipilimumab en tant que traitement de première intention pour les patients atteints de MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Les résultats précédents soumis à la conférence ESMO 2018 ont montré que le taux de réponse global (ORR) de 45 patients était de 60% et le taux de contrôle de la maladie de 84%. Lors de la réunion annuelle 2019 de l'ASCO, la mise à jour clinique de l'essai a été annoncée. À un suivi médian de 19.9 mois, le rapport ORR / association évalué par l'investigateur a augmenté à 64% et 84% des patients avaient un contrôle de la maladie pendant ≥ 12 semaines.
2. Cancer colorectal du MSS
Nouvelle percée dans le cancer colorectal MSS: le regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab
Pour un patient atteint d'une maladie de stabilisation des microsatellites (MSS), environ 53 patients ont reçu une [thérapie combinée] et ont obtenu un taux de réponse élevé de 40%, ce qui est inconnu dans cette partie des patients réfractaires.
Il existe des données persistantes suggérant que la thérapie anti-VEGF peut avoir un effet synergique avec le blocage de PD-1. Maintenant, c'est la première fois parmi la population du MSS. En combinant ces deux stratégies de traitement, nous avons vu des résultats très impressionnants. Par conséquent, en combinant les stratégies anti-VEGF avec la suppression des points de contrôle immunitaires, les patients atteints de la maladie MSS auront de plus grands avantages de survie.
Conclusion de l'article
À l'ère de la thérapie ciblée, chaque patient atteint d'un cancer colorectal devrait réussir la détection MSI, l'analyse des mutations du RAS et du BRAF, et effectuer autant que possible l'amplification HER2, la NTRK et d'autres détections de gènes. Les tests génétiques (NGS) seront inclus dans la grande norme d'examen initial pour la plupart des patients. Désormais, les patients domestiques peuvent être testés via le Global Oncologist Network.
Nous vivons dans la révolution moléculaire du traitement du cancer colorectal. Nous avons beaucoup appris sur la génétique moléculaire du cancer du côlon et sur la façon de la traduire en décisions de traitement clinique. Il y en aura plus à l'avenir. En ce qui concerne les derniers progrès de la recherche et le meilleur plan de médicaments pour le cancer colorectal, seuls les meilleurs experts du cancer au pays et à l'étranger ont une riche expérience clinique. Les patients atteints de cancer colorectal peuvent demander à consulter des experts faisant autorité via le Global Oncologist Network pour obtenir le meilleur plan de traitement.
