Thérapie CAR T-Cell pour le cancer du poumon non à petites cellules

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumeur microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in cancer du poumon non à petites cellules patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current immunothérapie period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target de cancer des poumons-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and syndrome de libération de cytokines, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

La structure de CARS

Depuis sa création, l'utilisation des CAR dans la thérapie par cellules T a connu quatre générations itératives, toutes basées sur les domaines de signaux intracellulaires des CAR. La première génération de CAR avait une faible activité et une brève durée de survie in vivo car elles ne contenaient que le signal de reconnaissance de l’antigène. La zone de transduction du signal des CAR de deuxième et troisième génération, respectivement, contenait une et deux molécules co-stimulatrices. Ces modifications ont été apportées afin d’augmenter la survie, la cytotoxicité et la prolifération des lymphocytes T. Les molécules co-stimulatrices dans les CAR ont été améliorées, ce qui a amélioré les performances des cellules CAR-T. 4-1BB ou CD28 sont les deux domaines co-stimulateurs de deuxième génération les plus fréquemment utilisés. De plus, il a été démontré que la cytotoxicité, la production de cytokines et l’activation des lymphocytes T sont améliorées par la protéine 10 activatrice de DNAX (DAP10). Sur la base de lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), un retard de croissance initial du cancer du poumon et une activité antitumorale accrue ont été démontrés dans des modèles animaux in vivo de xénotransplantation de cancer du poumon humain. Des cytokines pro-inflammatoires et des ligands co-stimulants ont été ajoutés dans la conception CAR-T de quatrième génération pour aider les lymphocytes T à s'infiltrer et à dépasser les propriétés suppressives du TME hostile.

Il a été démontré que l’amplification et l’efficacité antitumorale des cellules CAR-T sont améliorées en améliorant la structure des modules extracellulaires en plus des modules de transduction de signal intracellulaire. Selon Qin et al., le fragment variable à chaîne unique (scFv), qui se lie et encourage l'expansion, la migration et l'invasion des cellules CAR-T du groupe de différenciation 4 (CD4)+, a été rendu plus flexible par l'ajout d'une structure charnière. Bien que les cellules CAR-T de deuxième génération continuent d’être la méthode standard pour les applications thérapeutiques, l’architecture structurelle des CAR est constamment améliorée et est cruciale pour l’efficacité des CAR. T

Thérapie CAR T-Cell dans le cancer du poumon et antigène cible

Lorsque l’antigène cible est exclusivement exprimé sur les cellules cancéreuses ou est surexprimé sur la totalité ou la majorité des cellules cancéreuses du poumon par rapport aux cellules normales, il s’agit de la meilleure cible pour le traitement des cellules CAR-T. Bien qu’un grand nombre d’antigènes associés aux tumeurs (TAA) aient été découverts dans les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC), seuls quelques-uns de ces antigènes ont été spécifiquement ciblés par les cellules CAR-T (8). De plus, certains de ces antigènes cibles sont également faiblement exprimés dans les tissus sains, ce qui donne à certaines cellules CAR-T la capacité d’attaquer les cellules saines.

Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), mésothéline (MSLN), antigène des cellules souches de la prostate (PSCA), mucine 1 (MUC1), antigène carcinoembryonnaire (CEA), récepteur orphelin de type tyrosine kinase ( ROR1), le ligand de mort programmé 1 (PD-L1) et CD80/CD86 font partie des cibles actuellement étudiées pour la CAR.

Patient atteint d’un cancer du poumon suivant une thérapie CAR T-Cell

En novembre 2009, le patient a découvert une masse pulmonaire gauche et a subi une chirurgie radicale du cancer du poumon gauche. Pathologie : adénocarcinome pulmonaire ;
De janvier 2013 à janvier 2017, trois métastases cérébrales sont survenues, et la chirurgie et la radiothérapie ont été successivement administrées avec un mauvais contrôle ;
De mars 2017 à septembre 2017, pour les métastases cérébrales, des cellules mesoCAR-αPD1 exprimant l'anticorps PD-1 ont été administrées pendant 6 cycles de traitement. Après le traitement, le PR a été évalué et les tumeurs ont diminué de manière significative avec seulement une petite quantité de résidus.

Thérapie CAR T-Cell en Chine

Thérapie cellulaire CAR-T en Chine croît à un rythme très rapide. Resultats de Thérapie par cellules CAR T en Chine et le taux de guérison global est actuellement parmi les meilleurs au monde. Il y a plus de 300 essais cliniques en cours dans Chine pour la thérapie cellulaire CAR T. La Chine est l’un des premiers pays à proposer la thérapie cellulaire CAR T après États-Unis & UK. En termes de nombre d’essais cliniques CAR-T, la Chine arrive au deuxième rang derrière les États-Unis, avec environ 33 % des essais dans le monde. Le nombre de thérapies à base de cellules CAR T en développement clinique a explosé ces dernières années. Actuellement, en Chine, plus de 300 essais cliniques sont en cours sur les hémopathies malignes ainsi que sur les tumeurs solides.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Thérapie cellulaire for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Chine a récemment approuvé la thérapie CAR T-Cell pour certains cancers solides. Les patients du monde entier bénéficieront probablement de cette évolution.

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Qu'est-ce que la thérapie CAR T-Cell (récepteurs d'antigènes chimériques)?

La thérapie CAR T-Cell est une forme d’immunothérapie qui utilise des lymphocytes T spécialement modifiés qui font partie de notre système immunitaire pour lutter contre le cancer. Un échantillon de cellules T de patients est prélevé dans le sang, puis modifié pour produire à leur surface des structures spéciales appelées récepteurs d'antigènes chimériques (CAR). Lorsque ces cellules CAR modifiées sont réinjectées chez le patient, ces nouvelles cellules attaquent l’antigène spécifique et tuent les cellules tumorales.

Comment fonctionne la thérapie CAR T-Cell?

La thérapie cellulaire CAR T utilise l’aide du système immunitaire du corps pour attaquer et tuer les cellules cancéreuses. Cela se fait en prélevant certaines cellules spécifiées du sang du patient, en les modifiant en laboratoire et en les réinjectant au patient. La thérapie cellulaire CAR T a produit des résultats très encourageants dans Lymphome non hodgkinien et donc approuvé par la FDA.

Qui sont les bons candidats pour la thérapie CAR T-Cell?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory leucémie lymphoblastique aiguë. Le patient doit envoyer des rapports médicaux complets pour vérifier l'utilisation de la thérapie CAR T-Cell pour son traitement.

Critères d'inclusion pour la thérapie par cellules CAR T:

1. Patients atteints de lymphome à cellules B CD19+ (au moins 2 schémas de chimiothérapie combinés antérieurs)

2. Être âgé de 3 à 75 ans

3. Score ECOG ≤2

4. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire et s'avérer négatif avant le traitement. Toutes les patientes acceptent d'utiliser des méthodes de contraception fiables pendant la période d'essai et jusqu'au dernier suivi.

Critères d'exclusion pour la thérapie par cellules CAR T:

1. Hypertension intracrânienne ou perte de conscience

2. Insuffisance respiratoire

3. Coagulation intravasculaire disséminée

4. Hématosepsie ou infection active non contrôlée

5. Diabète incontrôlé

Avantages de la thérapie CAR T-Cell

1. > 5000 cas CAR T réalisés par des médecins hautement qualifiés.
2. Les hôpitaux en Chine ont développé plus de types de cellules CAR T, y compris CD19 et CD 22, que n'importe quel autre pays du monde.
3. La Chine mène plus de 300 essais cliniques sur la thérapie cellulaire CAR T. Plus que tout autre pays de la planète.
4. L'effet clinique de CAR T Cell est similaire à celui des États-Unis ou de tout autre pays et parfois meilleur.

Processus de traitement pour la thérapie CAR T-Cell

• Évaluation complète du patient
• Collection de lymphocytes T du corps
• Les lymphocytes T sont ensuite conçus en laboratoire
• Les cellules T génétiquement modifiées sont ensuite multipliées en les utilisant en culture en laboratoire. Ces cellules sont congelées puis envoyées vers les centres de traitement.
• Avant la perfusion, le patient peut recevoir une chimiothérapie pour son cancer. Cela aide la thérapie à mieux fonctionner.
• Peu de temps après la chimiothérapie, les cellules CAR-T sont perfusées par un processus similaire à la perfusion sanguine.
• Il y a une période de récupération de 2 à 3 mois pour le patient.

Calendrier de la thérapie CAR T-Cell

1. Examen et test: une semaine

2. Prétraitement et collecte de cellules T: une semaine

3. Préparation et retour des lymphocytes T: deux à trois semaines

4. 1ère analyse d'efficacité: trois semaines

5. 2ème analyse d'efficacité : trois semaines.

Effets secondaires de la thérapie CAR T-Cell

Les effets secondaires courants de la thérapie par cellules CAR T comprennent:

• Cytokine syndrome de libération
  Dans certains cas, les patients peuvent développer des symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, frissons, maux de tête, nausées, vomissements, selles molles et douleurs musculaires ou articulaires. Cela peut également provoquer une hypotension artérielle, des difficultés respiratoires et une accélération du rythme cardiaque. Ces effets secondaires sont dus à la libération de cytokines par les cellules immunitaires lors de la thérapie par cellules CAR T. Ces symptômes sont généralement légers, mais peuvent être graves et mettre la vie en danger chez certains patients.
• Événements neurologiques
  Des événements neurologiques peuvent survenir et être graves chez certains patients. Ces événements comprennent l'encéphalopathie (lésion cérébrale et dysfonctionnement), la confusion, la difficulté à parler, l'agitation, les convulsions, la somnolence, un état de conscience altéré et une perte d'équilibre.
• Neutropénie et anémie
  Certains patients peuvent développer une neutropénie ou un faible nombre de globules blancs. De même, une anémie ou un faible nombre de globules rouges peuvent également survenir en raison de ce traitement.
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  Heureusement, la plupart de ces effets secondaires disparaissent généralement d’eux-mêmes ou peuvent être gérés grâce à l’utilisation de médicaments.

Quelle est l'efficacité de la thérapie CAR T-Cell?

Thérapie cellulaire CAR T pour le traitement de lymphome et d'autres cancers du sang ont donné des résultats prometteurs. Depuis le traitement par cellules CAR T, de nombreux patients qui avaient déjà rechuté les tumeurs sanguines ont eu des résultats prometteurs et aucun signe de cancer. Il a également contribué à la réadaptation de patients qui n’avaient pas répondu auparavant à la plupart des thérapies anticancéreuses traditionnelles.

Cependant, des études à plus long terme pour une population de patients plus large sont nécessaires pour valider l'efficacité de ce traitement. Des expériences à grande échelle aideraient également à déterminer la probabilité d'effets secondaires et les bonnes façons de les traiter.

Combien coûte la thérapie CAR T-Cell ?

La Chine est un leader mondial de la thérapie cellulaire CAR-T et du BMT. À ce jour, plus de 300 essais cliniques sur les cellules CAR-T sont en cours. Le traitement CAR-T chinois est le plus économique au monde. Parce que la préparation des cellules CAR-T est gratuite dès maintenant ! Les patients ne doivent payer que pour le traitement et les services. Le coût total du traitement sera d'environ 60,000 80,000 à XNUMX XNUMX dollars.

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Comment puis-je suivre la thérapie CAR T-Cell en Chine ?

Le patient peut appeler le +91 96 1588 1588 ou envoyer un e-mail à cancerfax@gmail.com avec les détails du patient et les rapports médicaux et nous organiserons un deuxième avis, un plan de traitement et une estimation des dépenses.