Le médicament de ciblage des tumeurs stromales gastro-intestinales Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) est approuvé par l'USFDA le 9 janvier 2020. Le médicament couvre deux indications: pour le traitement des patients adultes présentant une résection inopérable ou un GIST métastatique porteur d'un récepteur de facteur de croissance dérivé des plaquettes mutation de l'exon 18 alpha (PDGFRA) (y compris la mutation PDGFRA D842V) et patients adultes GIST non chirurgicaux ou métastatiques à quatre lignes.
ORR est aussi élevé que 86%, Avapritinib apporte un nouvel espoir aux patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales
En novembre 2019, la réunion annuelle de la Connective Tissue Oncology Society (CTOS) a annoncé les résultats de l'essai clinique de phase I de NAVIGATOR sur l'avapritinib dans les mutations PDGFRA exon 18 et les patients recevant un GIST de quatrième ligne.
1. Contexte de la recherche
Au 16 novembre 2018, un total de 121 patients de quatrième ligne et plus (principalement des mutations KIT) et 43 patients GIST porteurs de mutations PDGFRA exon 18 ont été recrutés. L'essai a exploré la dose initiale de l'essai en tant que «400 mg par voie orale une fois par jour», puis a réduit la dose recommandée à «300 mg par voie orale une fois par jour» en raison de la toxicité. Le patient a reçu Avapritinib jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
2. Données d'efficacité
Pour les patients porteurs de la mutation PDGFRA exon 18, il y a eu 3 cas de rémission complète (OR) et 34 cas de rémission partielle (PR), et le taux de réponse objective (ORR) était de 86 %. La durée médiane de réponse (DOR) et la médiane de survie sans progression (SSP) n'ont pas été atteintes. À la date limite des données (la durée médiane de suivi était de 10.9 mois), 78 % des patients répondaient toujours.
Sur 111 patients atteints de GIST de quatrième ligne ou plus, 1 avait une rémission complète, 23 une rémission partielle, un TRG de 22%, une durée médiane de réponse de 10.2 mois, une SSP médiane de 3.7 mois et une durée médiane de suivi de 10.8. mois.
En termes de sécurité, la plupart des événements indésirables (EI) sont pour la plupart de grade 1, 2 et les plus courants sont les nausées, la fatigue, l'anémie, la diarrhée, les vomissements, etc. EI lié au grade 3-4 ≥ 2%, anémie, fatigue, faible phosphatémie, hyperbilirubinémie, neutropénie et diarrhée. 10% des patients ont arrêté le traitement en raison d'EI liés au traitement.
3. Valeur clinique
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Verrouillage sans clé-PDGFRA exon 18 mutant GIST
Stromal gastro-intestinal tumeur (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with tumeurs stromales gastro-intestinales, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Actuellement, jusqu'à 85% des tumeurs GIST ont l'une des deux mutations génétiques PDGFRA et KIT. Ces mutations conduisent à la production de protéines KIT et PDGFRA anormales, responsables du cancer. Ces deux protéines peuvent généralement être désactivées par l'imatinib et des médicaments similaires qui bloquent l'activité de la protéine. Mais la mutation de l'exon 18 de PDGFRA est très particulière, elle modifie la forme de la protéine PDGFRA, empêchant ainsi le médicament de s'y lier. Pour la mutation PDGFR [exon 18], la « clé » précédente n'est pas adaptée à cette « serrure ».
L’avapritinib se lie sélectivement aux protéines PDGFRA et KIT. Dans les études de laboratoire, le médicament peut se lier à toutes les protéines PDGFRA mutantes testées et inhiber leur activité dans les cellules cancéreuses.
Quatre médicaments actuellement approuvés pour les tumeurs stromales gastro-intestinales: l'avapritinib, l'imatinib, le sunitinib et le rifaginib. L'avapritinib se lie uniquement à des enzymes mutantes spécifiques appelées kinases (cercles rouges) dans les cellules, tandis que des médicaments similaires se lient à plus de kinases. Image: Technologie de signalisation cellulaire.
| Médicament ciblé approuvé pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) | Autres indications du cancer | Inscription nationale |
| Gleevec | Imatinib | Leucémie lymphocytaire aiguë (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Répertorié et inclus dans l'assurance médicale |
| Régorafénib | Stivarga | Cancer du foie, cancer colorectal | Répertorié et inclus dans l'assurance médicale |
| Sutent | Sunitinib | Xixianai, cancer du rein | Répertorié et inclus dans l'assurance médicale |
| Avapritinib (Ayvakit) | aucune | Non répertorié |
Autres progrès de la recherche sur les tumeurs stromales gastro-intestinales
Riprétinib
Le riprétinib est un inhibiteur de kinase de type II qui peut largement inhiber les mutations de la boucle d'activation dans KIT et PDGFRA. Il s'agit d'un inhibiteur de kinase doté d'une fonction de « contrôle de commutation », qui peut activer la boucle d'activation (ou activer le « commutateur ») dans la conformation active, à son tour, inhibe tous les mutants KIT et PDGFRA testés. L'efficacité du riprétinib dans les modèles précliniques de cancer et les premiers essais cliniques ont également validé que le riprétinib peut inhiber la mutation universelle KIT chez les patients atteints de GIST résistant aux médicaments.
Les données de l'étude de phase III (INVICTUS) ont montré que les patients recevant du riprétinib avaient un risque 85% inférieur de progression tumorale ou de décès par rapport au placebo, avec une SG médiane de 15.1 mois et de 6.6 mois dans le groupe placebo. Le traitement GIST tardif de quatrième ligne ou plus apporte le double avantage de la PFS et de la SG, et le ripretinib présente une meilleure tolérance.
Larotrecnib
Le premier médicament ciblé au monde qui ne distingue pas les sources tumorales pour le traitement initial, le Vitrakvi ® (larotrectinib, ci-après dénommé larotinib), a été approuvé par la communauté mondiale des tumeurs depuis sa mise sur le marché en novembre 2018. espoirs et choix.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and cancer de la thyroïde, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Par conséquent, si vous faites un test génétique, vous pouvez d'abord voir s'il existe des mutations qui pourraient apporter un miracle de survie, vous pouvez appeler le service médical du Réseau mondial d'oncologues pour interpréter le rapport.
Je crois qu'avec l'avènement de médicaments de plus en plus ciblés, les patients atteints de stroma gastro-intestinal
l les tumeurs peuvent obtenir plus d'options de traitement et des avantages de survie plus longs. J'espère également que ces médicaments pourront être répertoriés en Chine dès que possible et être inclus dans l'assurance médicale au profit d'un plus grand nombre de patients.
