June 2022: Podle zjištění studie, kterou nedávno zveřejnila společnost Stanfordská medicína u myší je léčba rakoviny, která využívá pacientovy vlastní geneticky modifikované imunitní buňky k napadení rakovinných buněk, bezpečnější a účinnější, když ji lze zapínat a vypínat perorálním lékem.
První léčba, která je nyní běžně označována jako terapie CAR-T buňkami, prokázala pozoruhodný úspěch v boji proti různým druhům rakoviny krve. Avšak vzhledem k tomu, že někteří pacienti mají imunitní reakci na upravené buňky, která je potenciálně smrtelná, je terapie CAR-T obvykle vyhrazena pro použití až poté, co byly nejprve prozkoumány jiné způsoby léčby.
Má také nižší úspěšnost při léčbě pacientů, kteří mají solidní nádory, jako jsou ty, které se nacházejí u rakoviny mozku a kostí. Vědci se domnívají, že je to způsobeno tím, že buňky CAR-T jsou náchylné k přijímání nadměrného množství signalizace, což způsobuje jejich vyčerpání dříve, než mohou vymýtit pevné nádory. Navíc, na rozdíl od rakoviny krve, je obtížné identifikovat molekulární cíle na solidních nádorech. Tyto molekulární cíle musí být přítomny pouze na rakovinných buňkách a ne na normální tkáni, aby byly účinnými možnostmi léčby.
Vědci ze Stanfordu přišli s modifikovanou buněčnou terapií CAR-T, kterou nazývají SNIP CAR-T. Tato terapie se aktivuje užíváním perorálního léku na hepatitidu, který již dal zelenou pro použití u lidí Úřad pro potraviny a léčiva. (Buňky SNIP CAR-T jsou neaktivní, pokud není lék podáván.)
Ti pacienti, u kterých existuje riziko nežádoucí reakce na geneticky modifikované buňky, jsou chráněni mechanismem zabezpečeným proti selhání, který se nazývá schopnost používat léky k modulaci úrovně aktivity buněk poté, co byly pacientovi znovu podány infuzí. Vědci také zjistili, že modifikované CAR-T buňky byly výrazně účinnější v boji proti solidním rakovinám u laboratorních myší. Domnívají se, že tomu tak může být proto, že buňky zažívaly krátké a opakované doby odpočinku, zatímco denní medikace byla metabolizována v tělech zvířat.
Crystal Mackall, MD, rodinná profesorka Ernesta a Amelie Gallových a také profesorka pediatrie a medicíny, uvedla, že vyvinuli „dálkově řízenou“ terapii CAR-T, kterou lze přizpůsobit každému jednotlivému pacientovi. „Tyto geneticky modifikované buňky CAR-T jsou nejen bezpečnější, ale jsou také výkonnější a všestrannější než buňky CAR-T, které byly původně vyvinuty. Je to docela high-tech systém, když vezmeme v úvahu všechny okolnosti.“
Mackall je hlavním autorem studie a byla zveřejněna online 27. dubna v časopise Cell. Hlavním autorem studie je Louai Labanieh, který je postgraduálním studentem.
Podle Labanieha "Byl jsem překvapen mírou, do jaké byly SNIP CAR-T buňky lepší než konvenční terapie CAR-T." „Buňky SNIP CAR-T zcela vyléčily myši se solidními nádory v kostech a nervovém systému,“ na rozdíl od konvenční léčby CAR-T, která zcela selhala.
Protože FDA již požehnal perorálnímu léku, který stimuluje aktivitu buněk SNIP CAR-T, vědci jsou optimističtí, že budou moci zahájit klinické studie u lidí, kteří mají solidní nádory během příštích 24 měsíců.
Uvedení imunitních buněk do práce
CAR-T buňky jsou imunitní buňky nazývané T buňky, které se odebírají od pacienta a genetickým inženýrstvím v laboratoři rozpoznávají a napadají rakovinné buňky se specifickou molekulou na jejich povrchu. Tyto buňky jsou pak použity k výrobě CAR-T buněk. CAR-T buňky pak mohou být použity k léčbě pacientů. Poté jsou antigeny znovu zavedeny do pacienta za účelem boje s nemocí. Když se receptor na buňce CAR-T naváže na cíl na rakovinné buňce, spustí řetězovou reakci uvnitř buňky CAR-T, která buňce vyšle signál, aby rakovinnou buňku zabila.
Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) udělil v roce 2017 prvotní souhlas s použitím terapie CAR-T buňkami pro léčbu akutní lymfoblastické leukémie u dětí a mladých dospělých. Od té doby byl také schválen pro použití u dospělých, kteří trpí řadou jiných forem rakoviny krve, jako je mnohočetný myelom a několik různých typů lymfomů. CAR-T buňky, které rozpoznávají jiné molekuly nebo dva molekulární cíle místo jednoho, jsou v současné době testovány výzkumníky. Původní forma terapie cílí na molekulu na povrchu rakovinných buněk zvanou CD19.
Labaniehovým cílem bylo navrhnout systém CAR-T, který by po transplantaci buněk zpět pacientovi mohl být snadno monitorován a upravován. Dokázal to zavedením virového proteinu známého jako proteáza do CAR-T buněk. Receptor CAR-T, který se nachází na cytoplazmatické straně buněčné membrány, je štěpen touto proteázou, která zase blokuje signální kaskádu, která iniciuje zabíjející aktivitu buněk. Proteázu lze deaktivovat použitím léku grazoprevir, který je povolen pro použití při léčbě hepatitidy C. Když lék není přítomen, buňky jsou v klidovém stavu, ale jakmile tam je, aktivují se a začnou eliminovat rakovinu buňky z těla.
V nepřítomnosti grazopreviru Labanieh a jeho kolegové prokázali, že buňky SNIP CAR-T jsou u laboratorních myší neaktivní. Na druhou stranu, proteáza byla schopna inhibovat a SNIP CAR-T buňky byly schopny se aktivovat, když byl grazoprevir podáván myším perorálně. V myším modelu letální toxicity vyvolané CAR-T se myši, které byly léčeny buňkami SNIP CAR-T, dokázaly zotavit po přerušení léčby grazoprevirem. To prokázalo, že systém má potenciál působit jako bezpečnější alternativa pro pacienty než konvenční terapie CAR-T.
Podle Labanieha „předchozí snahy o vytvoření CAR-T buněk regulovatelných léky přinesly systémy, které jsou buď velmi jemné, nebo děravé“. Je to vůbec poprvé, co se nám podařilo jejich činnost vyladit do takto specifické míry.
Kromě toho Mackall uvedl, že „když je systém SNIP CAR-T s plnou dávkou grazopreviru zapnutý, je na plný výkon“. "A jakmile je grazoprevir pryč, není žádná další léčba." To je nesmírně důležité pro pacienty, kteří trpí toxicitou. Máme schopnost zastavit množení buněk, což pacientovi poskytne nějaký čas na zlepšení. Většina ostatních bezpečnostních spínačů je určena k úplnému odstranění článků CAR-T nebo k jejich trvalému vypnutí. Je možné, že pacient projde léčbou, ale z rakoviny se nevyléčí.
Léčba solidních nádorů
Když vědci testovali schopnost buněk SNIP CAR-T bojovat proti solidním rakovinám u myší, zjistili, že jsou mnohem účinnější než konvenční terapie CAR-T. V mnoha případech se vědcům podařilo vyléčit myši, které měly rakovinu mozku známou jako meduloblastom nebo rakovinu kostí známou jako osteosarkom.
Neočekávaně také zjistili, že úprava dávky grazopreviru způsobila, že buňky CAR-T byly více rozlišující a nasměrovaly jejich zabíjející aktivitu na rakovinné buňky s vysokými hladinami cílové molekuly, zatímco šetřily normální tkáň s nižšími hladinami stejné molekuly. To byl důležitý objev, protože vysvětluje, jak byly buňky CAR-T schopny rozlišovat mezi rakovinnými buňkami a normální tkání. Podle výzkumníků má schopnost inženýrství CAR-T buněk rozpoznat cílové molekuly, které jsou přítomny i na zdravých buňkách, potenciál výrazně zlepšit schopnost člověka bojovat s lidskými solidními nádory.
Mackall charakterizoval tuto možnost jako „skutečně atraktivní možnost“. „Pokud se nám podaří snížit aktivitu SNIP CAR-T buněk jednoduše úpravou dávky grazopreviru, budeme schopni velmi přesně individualizovat terapii pro každého pacienta. To buď zabrání toxicitě, nebo přiměje buňky CAR-T zabíjet rakovinné buňky spíše než normální tkáň. Věříme, že tato léčba rakoviny je další generací a způsobí revoluci v oblasti CAR-T buněk.
Mezi další autory ze Stanfordu patří Robbie Majzner, MD, odborný asistent pediatrie; postdoktorandi Dorota Klysz a Sean Yamada-Hunter, PhD; vedoucí výzkumný pracovník jménem Elena Sotillo, PhD; výzkumníci věd o živé přírodě Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath a Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Tato studie byla umožněna díky financování od National Institutes of Health (granty U54 CA232568-01, DP2 CA272092 a U01CA260852), National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Research, Cancer Research Institute, German Cancer Aid a další.
V souvislosti se studií jsou Labanieh, Mackall, Majzner a Lin všichni uvedeni jako spoluvynálezci patentu. Mackall je jedním ze spoluzakladatelů tří společností, které v současnosti pracují na vývoji terapií založených na CAR-T. Tyto společnosti jsou Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences a Link Cell Therapies. Labanieh je kromě spoluzakladatele společnosti také konzultantem společnosti Syncopation Life Sciences. Labanieh, Majzner, Sotillo a Weber jsou poradci společnosti Lyell Immunopharma a zároveň akcionáři společnosti.
Pro informace klikněte zde.
