CAR T-buněčná terapie pro nemalobuněčný karcinom plic

Březen 2024: CAR T-buněčná terapie je potenciální strategií léčby rakoviny, zejména u hematologických malignit. Jeho účinnost u pevných nádorů, jako je rakovina plic, je však omezená kvůli imunosupresivní povaze nádorového mikroprostředí. Výzkumníci vyvíjejí CAR T buňky nové generace, aby posílily jejich infiltraci, přežití a perzistenci uvnitř malignit. Probíhají klinické studie k posouzení bezpečnosti a účinnosti léčby CAR T-buňkami u rakoviny plic, přičemž některé poskytují slibné výsledky. Únik antigenu, imunologické bariéry a cílené mimonádorové poškození patří mezi výzvy v léčbě rakoviny plic CAR T-buňkami. Inženýrské konstrukce CAR, pozměňující nádor mikroprostředí a používání standardních CAR T buněk jsou některé strategie pro řešení těchto problémů.

Jedna z předních nemocnic v Číně úspěšně provedla testy terapie CAR T-buňkami nemalobuněčný karcinom plic pacientů. CAR T-buňka na všechny tyto rakoviny je použitelná pro pacienty po některých liniích léčby, jako je chirurgie, chemoterapie a radioterapie, ale u nichž došlo k relapsu.

Ze všech malignit má rakovina plic celosvětově největší výskyt a úmrtnost. Rostoucí množství imunoterapeutických léků, zejména těch, které se zaměřují na monoklonální protilátky, se používá v klinické léčbě malignity v současné době. imunoterapie období, i když má stále řadu nevýhod. Chimérické T buňky modifikované antigenním receptorem (CAR-T) kromě toho, že byly úspěšně použity proti hematologickým rakovinám, také vytvořily nové možnosti pro imunoterapii solidních nádorů, jako je rakovina plic. Nedostatek vhodných nádorově specifických antigenů, imunosupresivní nádorové mikroprostředí, nízká úroveň pronikání CAR-T buněk do nádorových tkání spolu s mimocílovými efekty atd. znesnadňují zacílení rakovina plic-specifické antigeny s modifikovanými CAR-T buňkami. Mezitím kvůli četným potížím, jako je syndrom rozpadu nádoru, syndrom neurotoxicity a syndrom uvolnění cytokinůklinické použití CAR-T buněk je stále omezeno. S cílem nabídnout nové perspektivy a metody pro preklinické studie a klinické studie CAR-T buněčné terapie pro rakovinu plic v tomto přehledu nastíníme základní strukturu a generační charakteristiky CAR-T buněk, shrneme typické nádory související antigeny a upozornit na současné výzvy.

Struktura CARS

Od svého počátku prošlo použití CAR v terapii T-buněk čtyřmi opakovanými generacemi, z nichž všechny jsou založeny na intracelulárních signálních doménách CAR. První generace CAR měla slabou aktivitu a krátkou dobu přežití in vivo, protože obsahovala pouze signál rozpoznání antigenu. Oblast přenosu signálu druhé a třetí generace CAR obsahovala jednu a dvě kostimulační molekuly. Tyto změny byly provedeny za účelem zvýšení přežití T ​​buněk, cytotoxicity a proliferace. Kostimulační molekuly v CAR byly vylepšeny, což zlepšilo výkon CAR-T buněk. 4-1BB nebo CD28 jsou dvě kostimulační domény druhé generace, které se nejčastěji využívají. Navíc bylo prokázáno, že cytotoxicita, produkce cytokinů a aktivace T buněk jsou zlepšeny DNAX-aktivujícím proteinem 10 (DAP10). Na základě buněčných linií nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) bylo prokázáno opožděný počáteční růst karcinomu plic a zvýšená protinádorová aktivita na zvířecích modelech in vivo xenotransplantace lidského karcinomu plic. Ve čtvrté generaci designu CAR-T byly přidány prozánětlivé cytokiny a kostimulační ligandy, aby pomohly T-buňkám infiltrovat a dostat se za supresivní vlastnosti nepřátelského TME.

Bylo prokázáno, že amplifikace a protinádorová účinnost CAR-T buněk je zvýšena zlepšením struktury extracelulárního modulu navíc k modulům přenosu intracelulárního signálu. Podle Qin et al. byl jednořetězcový variabilní fragment (scFv), který se váže na a podporuje expanzi, migraci a invazi klastru diferenciačních 4 (CD4)+ CAR-T buněk, flexibilnější přidáním závěsové konstrukce. Přestože CAR-T buňky druhé generace jsou i nadále standardní metodou pro terapeutické aplikace, strukturální architektura CAR se neustále zlepšuje a je zásadní pro účinnost CAR. T

Terapie CAR T-buňkami u rakoviny plic a cílový antigen

Když je cílový antigen exprimován výhradně na rakovinných buňkách nebo je nadměrně exprimován na všech nebo většině buněk rakoviny plic ve srovnání s normálními buňkami, je to nejlepší cíl pro léčbu CAR-T buňkami. Ačkoli bylo u nemalobuněčných plicních karcinomů (NSCLC) nalezeno velké množství tumor-associated antigens (TAA), pouze několik z těchto antigenů bylo specificky zaměřeno CAR-T buňkami (8). Kromě toho jsou některé z těchto cílových antigenů také slabě exprimovány ve zdravých tkáních, což dává některým CAR-T buňkám schopnost napadnout zdravé buňky.

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), mezotelin (MSLN), antigen kmenových buněk prostaty (PSCA), mucin 1 (MUC1), karcinoembryonální antigen (CEA), sirotčí receptor podobný tyrosinkináze ( ROR1), ligand programované smrti 1 (PD-L1) a CD80/CD86 patří mezi cíle, které jsou v současnosti studovány pro CAR.

Pacient s rakovinou plic podstupující terapii CAR T-buňkami

V listopadu 2009 našel pacient masu levé plíce a podstoupil radikální operaci radikálního karcinomu plic. Patologie: adenokarcinom plic;
Od ledna 2013 do ledna 2017 došlo ke třem mozkovým metastázám a chirurgicky a radioterapie byly podány postupně se špatnou kontrolou;
Od března 2017 do září 2017 byly pro mozkové metastázy podávány buňky mesoCAR-αPD1 exprimující PD-1 protilátku po dobu 6 cyklů léčby. Po léčbě byl vyhodnocen PR a nádory se významně zmenšily pouze s malým množstvím zbytku.

Terapie T-buňkami CAR v Číně

CAR-T buněčná terapie v Číně roste velmi rychlým tempem. Výsledky z CAR T-buněčná terapie v Číně a celková rychlost vyléčení patří v současnosti k nejlepším na světě. Probíhá více než 300 klinických studií Čína pro CAR T buněčnou terapii. Čína je mezi prvními zeměmi, které nabízejí terapii CAR T buňkami po Spojené státy americké & UK. Co do počtu klinických studií CAR-T je Čína na druhém místě za USA a celosvětově registruje přibližně 33 % studií. Počet CAR T-buněčných terapií v klinickém vývoji v posledních letech raketově vzrostl. V současné době v Číně probíhá přes 300 probíhajících klinických studií u hematologických malignit i solidních nádorů.

Rozsáhlé výzkumy a průlomy v Číně při hledání nových cílových antigenů, optimalizaci struktury CAR, koktejlové terapii CAR-T, kombinační terapii a rozšíření aplikací CAR-T buněk naznačují, že jsme v současné době na pokraji revoluce v CAR- T terapie. Americká FDA schválila CAR T buněčná terapie pro recidivující B Akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom a mnohočetný myelom. Čína nedávno schválila terapii CAR T-buňkami pro některé solidní druhy rakoviny. Z tohoto vývoje budou mít pravděpodobně prospěch pacienti z celého světa.

Možná si přečtete: Terapie T-buňkami CAR v Číně

Co je terapie T-buňkami CAR (chimérické receptory antigenu)?

CAR T-Cell terapie je forma imunoterapie, která využívá speciálně upravené T-buňky, které jsou součástí našeho imunitního systému v boji proti rakovině. Vzorek T buněk pacientů je odebrán z krve, poté je upraven tak, aby na jejich povrchu produkovaly speciální struktury nazývané chimérické antigenní receptory (CAR). Když jsou tyto modifikované CAR buňky znovu infundovány pacientovi, tyto nové buňky napadají specifický antigen a zabíjejí nádorové buňky.

Jak funguje terapie T-buňkami CAR?

CAR T-buněčná terapie využívá vlastní imunitní systém těla k útoku a zabíjení rakovinných buněk. To se provádí odebráním některých specifikovaných buněk z krve pacienta, jejich úpravou v laboratoři a opětovnou injekcí pacientovi. CAR T-buněčná terapie přinesla velmi povzbudivé výsledky Non-Hodgkinův lymfom a tedy schváleno FDA.

Kdo jsou správní kandidáti na terapii CAR T-Cell?

V současnosti FDA schválila terapii CAR T-buňkami pro některé formy agresivního a refrakterního non-Hodgkinského lymfomu a relabujícího a refrakterního akutní lymfoblastická leukémie. Pacient musí zaslat úplné lékařské zprávy, aby se ujistil o použití terapie CAR T-buňkami pro jeho léčbu.

Kritéria pro zařazení do terapie T-buňkami CAR:

1. Pacienti s CD19+ B-buněčným lymfomem (alespoň 2 předchozí režimy kombinované chemoterapie)

2. Být ve věku od 3 do 75 let

3. ECOG skóre ≤2

4. Ženám ve fertilním věku musí být před léčbou proveden těhotenský test na moč a musí být negativní. Všechny pacientky souhlasí s používáním spolehlivých metod antikoncepce během zkušebního období a až do posledního sledování.

Kritéria pro vyloučení pro terapii T-buňkami CAR:

1. Intrakraniální hypertenze nebo bezvědomí

2. Respirační selhání

3. Diseminovaná intravaskulární koagulace

4. Hematosepse nebo nekontrolovaná aktivní infekce

5. Nekontrolovaný diabetes

Výhody terapie T buňkami CAR

1. > 5000 případů CAR T provedených vysoce kvalifikovanými lékaři.
2. Nemocnice v Číně vyvinuly více typů CAR T buněk včetně CD19 a CD 22 než kterákoli jiná země na světě.
3. Čína provádí více než 300 klinických testů na terapii CAR T Cell. Více než kterákoli jiná země na planetě.
4. Klinický účinek CAR T Cell je podobný jako v USA nebo jiné zemi a někdy lepší.

Proces léčby terapií T-buňkami CAR

• Kompletní hodnocení pacienta
• Odběr T-buněk z těla
• T-buňky jsou poté vyrobeny v laboratoři
• Geneticky upravené T-buňky se poté znásobí jejich pěstováním v laboratoři. Tyto buňky jsou zmrazeny a poté odeslány do ošetřovacích center.
• Před infuzí může být pacientovi podána chemoterapie pro jeho rakovinu. To pomáhá terapii lépe fungovat.
• Brzy po chemoterapii jsou T-buňky CAR infundovány procesem, který je podobný infuzi krve.
• Pacient má 2-3 měsíce na zotavení.

Časový rámec pro terapii T-buňkami CAR

1. Zkouška a test: jeden týden

2. Předúprava a odběr T-buněk: jeden týden

3. Příprava a návrat T-buněk: dva až tři týdny

4. 1. Analýza účinnosti: tři týdny

5. Druhá analýza účinnosti: tři týdny.

Nežádoucí účinky terapie T buňkami CAR

Mezi běžné vedlejší účinky terapie T-buňkami CAR patří:

• Syndrom z uvolnění cytokinů
  V některých případech se u pacientů mohou rozvinout příznaky podobné chřipce, jako je horečka, zimnice, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, řídká stolice a bolesti svalů nebo kloubů. Může také způsobit nízký krevní tlak, potíže s dýcháním a rychlou srdeční frekvenci. Tyto vedlejší účinky jsou způsobeny uvolňováním cytokinů imunitními buňkami během terapie CAR T-buňkami. Tyto příznaky jsou obvykle mírné, ale u některých pacientů mohou být závažné a život ohrožující.
• Neurologické události
  U některých pacientů mohou nastat neurologické příhody. Mezi takové příhody patří encefalopatie (poškození mozku a porucha funkce), zmatenost, potíže s mluvením, neklid, záchvaty, ospalost, změněný stav vědomí a ztráta rovnováhy.
• Neutropenie a anémie
  U některých pacientů se může vyvinout neutropenie nebo nízký počet bílých krvinek. Podobně se může v důsledku této terapie objevit také anémie nebo nízký počet červených krvinek.
  .
  Naštěstí většina těchto nežádoucích účinků obvykle vymizí sama nebo je lze zvládnout pomocí léků.

Jak účinná je terapie T-buňkami CAR?

CAR T-buněčná terapie pro léčbu lymfom a další rakoviny krve prokázaly slibné výsledky. Od léčby CAR T-buňkami mnoho pacientů, kteří již dříve recidivovali krevní nádory měly slibné výsledky a žádný důkaz rakoviny. Pomohl také při rehabilitaci pacientů, kteří dříve nereagovali na většinu tradičních terapií rakoviny.

K ověření účinnosti této léčby jsou však zapotřebí dlouhodobější studie pro větší populaci pacientů. Rozsáhlé experimenty by také pomohly určit pravděpodobnost vedlejších účinků a správné způsoby jejich řešení.

Kolik stojí terapie CAR T-Cell?

Čína je světovým lídrem v CAR-T buněčné terapii a BMT. Dosud probíhá více než 300 klinických studií CAR-T buněk. Čínská léčba CAR-T je nejnákladnější na světě. Protože přípravek CAR-T buněk je nyní zdarma! Pacienti musí platit pouze za ošetření a služby. Celkové náklady na léčbu se budou pohybovat kolem 60,000 80,000 - XNUMX XNUMX $.

Přečtěte si také toto: CAR T buněčná terapie v Indii 

Jak mohu absolvovat terapii CAR T-buňkami v Číně?

Pacient může zavolat na číslo +91 96 1588 1588 nebo poslat e-mail na adresu cancerfax@gmail.com s podrobnostmi o pacientovi a lékařskými zprávami a my zajistíme druhý názor, plán léčby a odhad nákladů.