Ung thư miễn dịch là phương pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng hệ thống miễn dịch của cơ thể. Công nghệ BiTE (tác nhân tế bào T đặc hiệu kép) là một nền tảng miễn dịch ung thư có mục tiêu liên kết tế bào T của chính bệnh nhân với tế bào ung thư. Bởi vì công nghệ BiTE rất linh hoạt nên dễ dàng tạo ra các phân tử tấn công các kháng nguyên đặc hiệu của khối u, điều này giúp cho liệu pháp miễn dịch ung thư trở nên khả thi. Blinatumomab là phân tử BiTE tiêu chuẩn đầu tiên được phê duyệt. Nó nhắm vào các kháng nguyên bề mặt CD19 trên tế bào B và hầu như không bị ảnh hưởng bởi những thay đổi di truyền hoặc cơ chế thoát ra bên trong tế bào. Nhiều phân tử BiTE hơn đang được tạo ra để điều trị các bệnh ung thư máu khác (như đa u tủy, bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính và tế bào B). u lympho không Hodgkin) và các khối u rắn (như ung thư tuyến tiền liệt, u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư dạ dày và ung thư phổi tế bào nhỏ). Các phân tử BiTE có chu kỳ bán rã dài hơn các phân tử tiêu chuẩn cũng đang được tạo ra. Với công nghệ BiTE, những tiến bộ trong lĩnh vực miễn dịch ung thư có thể giúp điều trị cả khối u máu và khối u rắn dễ dàng hơn, đồng thời khiến chúng hiệu quả hơn khi sử dụng cùng với các phương pháp điều trị khác.
Liệu pháp BiTe là gì?
Liệu pháp miễn dịch ung thư là những phương pháp đã được khoa học chứng minh để điều trị các loại bệnh rắn và ung thư khác nhau. bệnh ung thư máu. Ung thư huyết học phù hợp với các phương pháp điều trị nhắm vào hệ thống miễn dịch vì các tế bào máu ung thư di chuyển xung quanh cùng với các tế bào miễn dịch. Một số miễn dịch phương pháp điều trị ung thư đang được thực hiện.
Các chất ức chế điểm kiểm tra kháng thể đơn dòng ngăn chặn sự liên kết của các protein điểm kiểm tra (như PD-1 và CTLA-4) rất hữu ích trong việc chống lại nhiều loại ung thư. Chúng hoạt động tốt và an toàn cho nhiều khối u rắn, đặc biệt khi chúng nhắm vào PD-1. Ung thư phổi, thận và bàng quang không phải tế bào nhỏ đều đã được điều trị thành công bằng các loại thuốc này. Nhưng nhiều người không phản ứng với thuốc ức chế trạm kiểm soát hoặc bị bệnh trở lại sau khi dùng chúng. Ngoại trừ không phải Hodgkin lymphomaHầu hết các kết quả về ung thư huyết học đều gây thất vọng, đặc biệt đối với u tủy và bệnh bạch cầu, trong đó tỷ lệ đáp ứng tổng thể trong các chỉ định được phê duyệt dao động từ 12.0% đến 48.5%.8-15.
Mặt khác, các phương pháp điều trị ung thư miễn dịch khác có tỷ lệ thành công cao hơn. Các liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) làm thay đổi tế bào T của bệnh nhân để tấn công một kháng nguyên tế bào cụ thể, chẳng hạn như CD19 trong điều trị khối u ác tính của tế bào B và kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA) trong điều trị bệnh ung thư. đa u tủy (MM). Phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong điều trị ung thư huyết học. Chúng không có hiệu quả trong việc điều trị các khối u rắn, nhưng đã có một số kết quả tốt với u nguyên bào thần kinh, khối u thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Việc chỉnh sửa gen và nhân lên trong ống nghiệm của tế bào T mất một quá trình sản xuất lâu dài và phức tạp. Đây là nhược điểm của liệu pháp này vì nó khiến bệnh nhân khó tiếp cận phương pháp điều trị nhanh chóng và với số lượng lớn hơn. Việc loại bỏ bạch huyết thông qua chuẩn bị hóa trị phải được thực hiện trước tiên vì yêu cầu nâng cao hiệu quả cũng là một nhược điểm.
Các liệu pháp BiTE (tế bào T đặc hiệu kép) liên kết các tế bào T của chính bệnh nhân với các kháng nguyên biểu hiện khối u. Điều này kích hoạt khả năng gây độc tế bào của tế bào T của chính bệnh nhân để tiêu diệt ung thư mà không làm thay đổi gen của tế bào T hoặc cần phát triển hoặc điều khiển chúng bên ngoài cơ thể. Các phân tử BiTE có thể được sử dụng riêng lẻ làm thuốc hoặc kết hợp với các phương pháp điều trị khác để làm cho chúng hiệu quả hơn.
Cơ chế hoạt động của BiTe
Phân tử BiTE là cấu trúc kháng thể có hai vùng liên kết. Người ta nhận ra các kháng nguyên do khối u biểu hiện (chẳng hạn như BCMA, CD19, hoặc protein giống [DLL3]), và loại còn lại, CD3, nhận dạng tế bào T (Hình 1). Hai vùng biến đổi chuỗi đơn (scFv) từ kháng thể đơn dòng được kết nối bằng một trình liên kết peptide linh hoạt để tạo ra các miền liên kết. Vùng liên kết scFv đầu tiên có thể được thay đổi để nhắm mục tiêu vào bất kỳ kháng nguyên bề mặt nào, do đó, nó có thể được sử dụng ngay lập tức để điều trị nhiều loại khối u và có thể được sử dụng lại sau này. Vùng liên kết scFv thứ hai luôn liên kết với CD3, đây là một phần của phức hợp thụ thể tế bào T không bao giờ thay đổi. Khi một phân tử BiTE tương tác với cả tế bào T gây độc tế bào và tế bào khối u, tế bào T bắt đầu nhân lên. Điều này làm tăng số lượng tế bào tác động và làm cho liệu pháp BiTE hiệu quả hơn. Sau đó, cái chết của tế bào ung thư được bắt đầu. Các phân tử BiTE có thể khiến bất kỳ tế bào T nào thực hiện điều này vì chúng không cần sự đồng kích thích hoặc các quá trình thông thường của phức hợp tương thích mô học chính.
Blinatumomab là liệu pháp BiTE đầu tiên và duy nhất đã được phê duyệt. Nó nhắm vào thụ thể CD19 trên cả tế bào B bình thường và tế bào B ung thư. Nó là một phân tử có hiệu lực cao với tác dụng gây độc tế bào được thấy ở mức phơi nhiễm thấp (10–100 pg/mL)26. Với sự hiện diện của nó, các tế bào T có thể thực hiện quá trình ly giải mục tiêu nối tiếp, nhanh chóng liên kết và tiêu diệt nhiều tế bào. Đây là cách các liệu pháp BiTE hoạt động và nó có thể được thấy ở các phân tử BiTE khác vẫn đang được nghiên cứu. TRONG bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL), blinatumomab đã được chứng minh là có hiệu quả và an toàn. Vào năm 2014, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã nhanh chóng phê duyệt và vào năm 2017, nó đã được phê duyệt hoàn toàn cho tiền chất tế bào B (BCP) ALL tái phát hoặc khó chữa (R/R). Năm 2018, đã có sự phê duyệt nhanh hơn cho Blinatumomab để điều trị BCP-ALL với bệnh còn lại tối thiểu (MRD). Đây là sự chấp thuận đầu tiên cho việc sử dụng này. Vào tháng 2015 năm 57, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cũng bật đèn xanh cho BCP-ALL với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) âm tính và R/R. Blinatumomab được chấp thuận cho R/R BCP-ALL ở người lớn và trẻ em ở XNUMX quốc gia, bao gồm Nhật Bản, tất cả các quốc gia trong Liên minh Châu Âu, Canada và Úc.
Blinatumomab để điều trị bệnh nhân mắc BCP-ALL
Blinatumomab đã thay đổi cách điều trị BCP-ALL. So với hóa trị liệu chăm sóc tiêu chuẩn (SOC), nó đã làm tăng tỷ lệ sống sót chung (OS) và giảm số tác dụng phụ (AE) nhất định. Một số nghiên cứu quan trọng, bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, cho thấy blinatumomab an toàn và có tác dụng đối với BCP-ALL ở cả người lớn và trẻ em. Liệu pháp tế bào T CAR, chỉ có dữ liệu từ 2 nghiên cứu đơn nhánh (Clinicaltrials.gov ID NCT01626495 và NCT01029366) trong đó 25 trẻ em (5–22 tuổi) và 5 người lớn (26–60 tuổi) mắc R/R BCP-ALL và T-cell ALL đã được điều trị. Nhưng kết quả rất hứa hẹn (phản hồi hoàn toàn [CR] ở 90%, thuyên giảm bền vững với tỷ lệ sống sót sau 6 tháng không có biến cố ở 67% và tỷ lệ sống sót chung [OS] là 78% [theo dõi trung bình, 7 tháng; phạm vi, 1–24 tháng]).
Nghiên cứu TOWER (Một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên, giai đoạn 3 khảo sát hiệu quả của kháng thể BiTE Blinatumomab so với hóa trị liệu chăm sóc tiêu chuẩn ở đối tượng người lớn có tiền chất B tái phát/kháng trị ALL; Clinicaltrials.gov định danh NCT02013167) đã so sánh tác dụng của liệu pháp đơn trị liệu blinatumomab đối với hóa trị liệu SOC ở những người trưởng thành nặng có Ph-âm tính, R/R BCP-ALL đã được điều trị trước. Bởi vì mọi người sống lâu hơn, nghiên cứu đã bị dừng lại sớm. Các phản ứng bất lợi trong nhóm blinatumomab giống như những phản ứng đã thấy trong các nghiên cứu trước đó và blinatumomab có tỷ lệ phản ứng bất lợi được điều chỉnh theo mức phơi nhiễm thấp hơn so với SOC.34 Blinatumomab cũng có tác dụng đối với những người có Ph-dương tính, R/R BCP-ALL và đối với trẻ em có Ph-âm tính, R/R BCP-ALL.
30% đến 50% số người mắc BCP-ALL thuyên giảm hoàn toàn về huyết học cho thấy MRD dai dẳng. Trong nghiên cứu BLAST giai đoạn 2, một nhóm (Một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm xác nhận để đánh giá hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của kháng thể BiTE Blinatumomab ở bệnh nhân trưởng thành mắc MRD của bệnh bạch cầu lympho cấp tính tiền chất B; mã định danh lâm sàng.gov NCT01207388), blinatumomab đã được thử nghiệm trên những bệnh nhân mắc BCP-ALL hoàn thành lần đầu hoặc sau đó. Sau khi điều trị bằng blinatumomab, 78% bệnh nhân dương tính với MRD trở thành âm tính với MRD. Nghiên cứu hệ điều hành kéo dài 5 năm cho thấy hệ điều hành trung bình là 36.5 tháng và hơn một nửa số người có phản ứng MRD hoàn toàn sau chu kỳ đầu tiên của blinatumomab vẫn còn sống sau 5 năm, điều này cho thấy rằng phương pháp điều trị có thể chữa khỏi một số bệnh. người bệnh. AE đã được nhìn thấy có liên quan đến hội chứng giải phóng cytokine (CRS).31 Các nghiên cứu khác, như NCT03023878 và NCT03340766, vẫn đang xem xét blinatumomab ở cơ sở điều trị đầu tay và kết hợp với các phương pháp điều trị khác.
Các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu CD19 có liên quan đến thất bại do mất kháng nguyên CD19 sau khi điều trị. Tỷ lệ thất bại của blinatumomab dao động từ 8% đến 35% và đối với Liệu pháp tế bào T CAR, chúng dao động từ 39% đến 65%.36-40 Chúng tôi không hiểu đầy đủ nguyên nhân khiến liệu pháp thất bại, nhưng có một khả năng là chỉnh sửa miễn dịch, trong đó sự mất kháng nguyên là do một quá trình phụ thuộc vào tế bào T gọi là chọn lọc miễn dịch, cho phép các tế bào khối u biến mất.41 Sự chuyển đổi dòng dõi và mất epitope dưới áp lực điều trị cũng được cho là những cách để các khối u thoát khỏi sự điều trị. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây về sự mất đi epitope cho thấy một số dạng đồng phân CD19 giúp tế bào T CAR trốn thoát đã hiện diện tại thời điểm chẩn đoán. Điều này cho thấy rằng việc kết hợp các phương pháp điều trị có thể hữu ích. Một nguyên nhân khác có thể khiến liệu pháp miễn dịch thất bại được gọi là “tín hiệu tế bào T ức chế”. Trong trường hợp này, phối tử chết theo chương trình chặn-1 (PD-L1) rất thú vị vì nó phổ biến hơn ở các tế bào TẤT CẢ tế bào B của những bệnh nhân không đáp ứng với blinatumomab và có thể làm cho các phân tử CD3 BiTE kém hiệu quả hơn.43 Bằng cách tạo ra một BiTE CD28/PD-L1 kích hoạt tín hiệu đồng kích thích CD28 thay vì đường truyền tín hiệu ức chế thường thấy khi tế bào T liên kết với tế bào ung thư biểu hiện PD-L1, sự ức chế này có thể bị tắt.43 Dual- Các tế bào CAR T được nhắm mục tiêu cũng đang được xem xét như một cách để bù đắp cho sự mất đi các kháng nguyên khối u. Điều này có thể được thực hiện bằng cách sửa đổi mỗi tế bào T bằng 2 phân tử CAR và 2 miền liên kết khác nhau (CAR tín hiệu kép) hoặc bằng cách đặt 2 miền liên kết khác nhau trên 1 phân tử CAR cùng lúc (TanCAR).
Các sự kiện bất lợi với BiTE và quản lý của nó
Trong các nghiên cứu lâm sàng về blinatumomab, các AE phổ biến nhất là sốt, số lượng bạch cầu thấp và số lượng tiểu cầu thấp. Một số rủi ro quan trọng nhất là CRS, nhiễm độc thần kinh và nhầm thuốc. Nhiễm độc thần kinh cũng có thể xảy ra với phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR dành riêng cho CD19, nhưng có thể không phải do CD19. Kết quả của một nghiên cứu giai đoạn 1/1b vẫn đang tiếp tục về các mục tiêu CD20/CD3 cho thấy các AE cấp độ 3 trở lên của CNS là rất hiếm (3% trong tổng số các AE cấp độ 3). Hầu hết thời gian, phản ứng của blinatumomab đối với CRS là nhẹ, nhưng trong một số ít trường hợp, nó có thể nghiêm trọng và thậm chí đe dọa đến tính mạng. Phản ứng viêm có thể giảm bớt bằng corticosteroid. Để giảm nguy cơ mắc CRS, tốt nhất nên truyền prednisone hoặc dexamethasone trước liều blinatumomab đầu tiên và tăng liều từ từ. Việc sử dụng corticosteroid trước các phân tử BiTE khác đã đưa ra lý do để sử dụng dexamethasone làm thuốc tiền xử lý khi sử dụng các phân tử BiTE khác. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu hiệu ứng này có thể được áp dụng cho toàn bộ nền tảng BiTE hay không và các cách khác để đối phó với CRS đang được xem xét. Interleukin 6 là một loại cytokine gây ra CRS và có nồng độ cao ở những người mắc bệnh này. Tocilizumab, chất ngăn chặn thụ thể interleukin-6, đã được sử dụng để điều trị CRS rất nặng sau khi điều trị bằng tế bào T CAR.49 Tại bệnh viện, chất ức chế yếu tố hoại tử khối u cũng đã được sử dụng để điều trị CRS.
