June 2022: Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs is gepubliceerd door Stanford-medicijn bij muizen is een kankerbehandeling die gebruik maakt van de eigen genetisch gemodificeerde immuuncellen van een patiënt om kankercellen aan te vallen, veiliger en effectiever wanneer deze kan worden in- en uitgeschakeld door een oraal medicijn.
De eerste behandeling, die nu algemeen wordt aangeduid als CAR-T-celtherapie, is opmerkelijk succesvol gebleken bij het bestrijden van een verscheidenheid aan bloedkankers. Vanwege het feit dat sommige patiënten echter een immuunreactie op de gemanipuleerde cellen hebben die mogelijk fataal is, wordt CAR-T-therapie doorgaans alleen gebruikt nadat eerst andere behandelingen zijn onderzocht.
Het heeft ook een lager succespercentage gehad bij de behandeling van patiënten met solide tumoren, zoals die worden aangetroffen bij hersen- en botkanker. Onderzoekers geloven dat dit te wijten is aan het feit dat CAR-T-cellen gevoelig zijn voor het ontvangen van een overmatige hoeveelheid signalering, waardoor ze uitgeput raken voordat ze solide tumoren kunnen uitroeien. Bovendien is het, in tegenstelling tot bloedkankers, moeilijk om moleculaire doelwitten op solide tumoren te identificeren. Deze moleculaire doelwitten moeten alleen aanwezig zijn op kankercellen en niet op normaal weefsel om effectieve behandelingsopties te zijn.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Die patiënten die het risico lopen een bijwerking op de genetisch gemodificeerde cellen te krijgen, worden beschermd door een faalveilig mechanisme dat het vermogen wordt genoemd om medicatie te gebruiken om het activiteitsniveau van de cellen te moduleren nadat ze opnieuw in de patiënt zijn ingebracht. De onderzoekers ontdekten ook dat de gemodificeerde CAR-T-cellen significant effectiever waren in het bestrijden van solide kankers in laboratoriummuizen. Ze theoretiseren dat dit het geval zou kunnen zijn omdat de cellen korte en herhaalde rustperiodes doormaakten terwijl de dagelijkse medicatie werd gemetaboliseerd in de lichamen van de dieren.
Crystal Mackall, MD, de familieprofessor Ernest en Amelia Gallo, evenals een professor in kindergeneeskunde en geneeskunde, verklaarden dat ze een "op afstand bestuurbare" CAR-T-therapie hadden ontwikkeld die voor elke individuele patiënt kon worden aangepast. “Deze genetisch gemodificeerde CAR-T-cellen zijn niet alleen veiliger, maar ook krachtiger en veelzijdiger dan de oorspronkelijk ontwikkelde CAR-T-cellen. Alles bij elkaar genomen is het een behoorlijk hightech systeem.”
Mackall is de hoofdauteur van het onderzoek en het werd op 27 april online gepubliceerd in het tijdschrift Cell. De hoofdauteur van de studie is Louai Labanieh, een afgestudeerde student.
Volgens Labanieh: "Ik was verrast door de mate waarin de SNIP CAR-T-cellen beter waren dan conventionele CAR-T-therapie." "SNIP CAR-T-cellen genas volledig muizen met solide tumoren in het bot en het zenuwstelsel", in tegenstelling tot de conventionele CAR-T-behandeling, die een complete mislukking was.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Immuuncellen aan het werk zetten
CAR-T-cellen zijn immuuncellen, T-cellen genaamd, die bij een patiënt worden verzameld en genetisch gemanipuleerd in een laboratorium om kankercellen te herkennen en aan te vallen met een specifiek molecuul op hun oppervlak. Deze cellen worden vervolgens gebruikt om CAR-T-cellen te maken. CAR-T-cellen kunnen dan worden gebruikt om patiënten te behandelen. Daarna worden de antigenen opnieuw in de patiënt ingebracht om de ziekte te bestrijden. Wanneer de receptor op de CAR-T-cel bindt aan het doelwit op de kankercel, start het een kettingreactie in de CAR-T-cel die een signaal naar de cel stuurt om de kankercel te doden.
De Food and Drug Administration (FDA) verleende in 2017 de eerste goedkeuring voor het gebruik van CAR-T-celtherapie voor de behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen en jonge volwassenen. Sindsdien is het ook goedgekeurd voor gebruik bij volwassenen die lijden aan verschillende andere vormen van bloedkanker, zoals multipel myeloom en enkele verschillende soorten lymfoom. CAR-T-cellen die andere moleculen of twee moleculaire doelwitten herkennen in plaats van één, worden momenteel getest door onderzoekers. De oorspronkelijke vorm van de therapie richt zich op een molecuul op het oppervlak van de kankercellen genaamd CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Bij afwezigheid van grazoprevir toonden Labanieh en zijn collega's aan dat SNIP CAR-T-cellen in laboratoriummuizen inactief worden. Aan de andere kant kon het protease worden geremd en konden de SNIP CAR-T-cellen worden geactiveerd wanneer grazoprevir oraal aan de muizen werd toegediend. In een muismodel met door CAR-T geïnduceerde dodelijke toxiciteit konden muizen die werden behandeld met SNIP CAR-T-cellen herstellen nadat de behandeling met grazoprevir was stopgezet. Dit toonde aan dat het systeem het potentieel heeft om te fungeren als een veiliger alternatief voor patiënten dan conventionele CAR-T-therapie.
Volgens Labanieh "hebben eerdere pogingen om door geneesmiddelen te reguleren CAR-T-cellen systemen opgeleverd die ofwel erg kieskeurig ofwel lek zijn." Dit is de allereerste keer dat we hun activiteit zo specifiek hebben kunnen afstemmen.
Bovendien verklaarde Mackall dat "wanneer het SNIP CAR-T-systeem met volledige dosis grazoprevir is ingeschakeld, het op volle kracht werkt." “En als de grazoprevir eenmaal weg is, is er geen behandeling meer. Dit is uiterst belangrijk voor patiënten die lijden aan toxiciteit. We hebben de mogelijkheid om te voorkomen dat de cellen zich voortplanten, wat de patiënt wat tijd zou geven om beter te worden. Het merendeel van de overige veiligheidsschakelaars is bedoeld om de CAR-T-cellen geheel uit te schakelen of permanent uit te schakelen. Het is mogelijk dat de patiënt de behandeling doorstaat, maar niet geneest van zijn kanker.
Behandeling van solide tumoren
Toen de onderzoekers het vermogen van de SNIP CAR-T-cellen testten om vaste kankers bij de muizen te bestrijden, ontdekten ze dat ze veel effectiever waren dan conventionele CAR-T-therapie. In veel gevallen waren de onderzoekers in staat om muizen te genezen die hersenkanker hadden die bekend staat als medulloblastoom of botkanker die bekend staat als osteosarcoom.
Onverwacht ontdekten ze ook dat het aanpassen van de dosis grazoprevir de CAR-T-cellen meer onderscheidend maakte, waardoor hun dodende activiteit werd gericht op kankercellen met hoge niveaus van een doelmolecuul, terwijl normaal weefsel met lagere niveaus van hetzelfde molecuul werd gespaard. Dit was een belangrijke ontdekking omdat het verklaart hoe de CAR-T-cellen onderscheid konden maken tussen kankercellen en normaal weefsel. Volgens de onderzoekers heeft het vermogen van CAR-T-cellen om doelmoleculen te herkennen die ook aanwezig zijn op gezonde cellen, het potentieel om iemands vermogen om menselijke solide tumoren te bestrijden aanzienlijk te verbeteren.
Mackall typeerde deze mogelijkheid als "een heel aantrekkelijke mogelijkheid". “Als we de activiteit van de SNIP CAR-T-cellen kunnen verlagen door simpelweg de dosis grazoprevir aan te passen, kunnen we de therapie voor elke patiënt heel precies op elkaar afstemmen. Dit voorkomt toxiciteit of drijft de CAR-T-cellen aan om kankercellen te doden in plaats van normaal weefsel. Wij geloven dat deze behandeling van kanker van de volgende generatie is en een revolutie teweeg zal brengen in het CAR-T-celveld.
Andere auteurs van Stanford zijn Robbie Majzner, MD, een assistent-professor kindergeneeskunde; postdoctorale wetenschappers Dorota Klysz en Sean Yamada-Hunter, PhD; een senior onderzoeker genaamd Elena Sotillo, PhD; biowetenschappen onderzoekers Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath en Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Deze studie werd mogelijk gemaakt met financiering van de National Institutes of Health (subsidies U54 CA232568-01, DP2 CA272092 en U01CA260852), de National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, het Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, de Virginia en DK Ludwig Fund for Cancer Research, het Cancer Research Institute, German Cancer Aid en anderen.
In verband met de studie worden Labanieh, Mackall, Majzner en Lin allemaal vermeld als mede-uitvinders van een patent. Mackall is een van de medeoprichters van drie bedrijven die momenteel werken aan de ontwikkeling van op CAR-T gebaseerde therapieën. Deze bedrijven zijn Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences en Link Cell Therapies. Labanieh is naast medeoprichter van het bedrijf ook consultant voor Syncopation Life Sciences. Labanieh, Majzner, Sotillo en Weber zijn allemaal consultants voor Lyell Immunopharma en aandeelhouders in het bedrijf.
Voor informatie klik hier.
