CAR T-celtherapie voor niet-kleincellige longkanker

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in niet-kleincellige longkanker patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current immunotherapie period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target longkanker-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and cytokine-afgiftesyndroom, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

De opbouw van CARS

Sinds het begin heeft het gebruik van CAR's in T-celtherapie vier iteratieve generaties doorlopen, die allemaal gebaseerd zijn op de intracellulaire signaaldomeinen van de CAR. De eerste generatie CAR's had een zwakke activiteit en een korte in vivo overlevingstijd omdat ze alleen het antigeenherkenningssignaal bevatten. Het signaaltransductiegebied van respectievelijk de tweede en derde generatie CARs bevatte één en twee co-stimulerende moleculen. Deze veranderingen werden aangebracht om de overleving, cytotoxiciteit en proliferatie van T-cellen te verhogen. De co-stimulerende moleculen in de CAR's waren verbeterd, waardoor de CAR-T-celprestaties verbeterden. 4-1BB of CD28 zijn de twee co-stimulerende domeinen van de tweede generatie die het vaakst worden gebruikt. Bovendien is aangetoond dat cytotoxiciteit, cytokineproductie en T-celactivering allemaal worden verbeterd door DNAX-activerend eiwit 10 (DAP10). Gebaseerd op niet-kleincellige longkanker (NSCLC) cellijnen, werden vertraagde initiële longkankergroei en verhoogde antitumoractiviteit aangetoond in in vivo diermodellen van xenotransplantatie van menselijke longkanker. Pro-inflammatoire cytokines en co-stimulerende liganden werden toegevoegd in het vierde generatie CAR-T-ontwerp om de T-cellen te helpen infiltreren en voorbij de onderdrukkende eigenschappen van de vijandige TME te komen.

Er is aangetoond dat amplificatie en antitumoreffectiviteit van CAR-T-cellen worden verbeterd door verbetering van de extracellulaire modulestructuur naast intracellulaire signaaltransductiemodules. Volgens Qin et al. werd het single-chain variable fragment (scFv), dat zich bindt aan en de expansie, migratie en invasie van cluster van differentiatie 4 (CD4)+ CAR-T-cellen stimuleert, flexibeler gemaakt door de toevoeging van een scharnierconstructie. Hoewel CAR-T-cellen van de tweede generatie de standaardmethode voor therapeutische toepassing blijven, wordt de structurele architectuur van de CAR's voortdurend verbeterd en is deze cruciaal voor CAR-effectiviteit. T's

CAR T-celtherapie bij longkanker en doelantigeen

Wanneer het doelwit-antigeen uitsluitend tot expressie wordt gebracht op kankercellen of tot overexpressie wordt gebracht op alle of de meeste longkankercellen in vergelijking met normale cellen, is dit het beste doelwit voor behandeling met CAR-T-cellen. Hoewel een groot aantal tumor-geassocieerde antigenen (TAA) is gevonden in niet-kleincellige longkankers (NSCLC's), zijn slechts enkele van deze antigenen specifiek het doelwit van CAR-T-cellen (8). Bovendien worden sommige van deze doelantigenen ook zwak tot expressie gebracht in gezonde weefsels, waardoor sommige CAR-T-cellen de mogelijkheid hebben om gezonde cellen aan te vallen.

Epidermale groeifactorreceptor (EGFR), menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), mesotheline (MSLN), prostaatstamcelantigeen (PSCA), mucine 1 (MUC1), carcino-embryonaal antigeen (CEA), tyrosinekinase-achtige weesreceptor ( ROR1), geprogrammeerde doodligand 1 (PD-L1) en CD80/CD86 behoren tot de doelwitten die momenteel worden bestudeerd voor CAR.

Longkankerpatiënt die CAR T-celtherapie ondergaat

In november 2009 vond de patiënt een linkerlongmassa en onderging een radicale linkerlongkankeroperatie. Pathologie: longadenocarcinoom;
Van januari 2013 tot januari 2017 vonden drie hersenmetastasen plaats en werden achtereenvolgens operaties en bestralingen uitgevoerd met slechte controle;
Van maart 2017 tot september 2017 werden voor hersenmetastasen mesoCAR-αPD1-cellen die PD-1-antilichaam tot expressie brachten gedurende 6 kuren gegeven. Na de behandeling werd PR geëvalueerd en de tumoren krompen aanzienlijk met slechts een kleine hoeveelheid residu.

CAR T-celtherapie in China

CAR-T Celtherapie in China groeit in een zeer snel tempo. Resultaten van CAR T-celtherapie in China en het algehele genezingspercentage behoort momenteel tot de beste ter wereld. Er vinden momenteel meer dan 300 klinische onderzoeken plaats China voor CAR T-celtherapie. China is een van de eerste landen die daarna CAR T-celtherapie aanbiedt USA & UK. Wat het aantal CAR-T klinische onderzoeken betreft, staat China op de tweede plaats na de VS, met een registratie van ongeveer 33% van de onderzoeken wereldwijd. Het aantal CAR T-celtherapieën in klinische ontwikkeling is de afgelopen jaren explosief gestegen. Momenteel lopen er in China meer dan 300 klinische onderzoeken naar hematologische maligniteiten en solide tumoren.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T-celtherapie for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. China heeft onlangs CAR T-celtherapie goedgekeurd voor een aantal solide vormen van kanker. Patiënten van over de hele wereld zullen waarschijnlijk van deze ontwikkeling profiteren.

Misschien vind je het leuk om te lezen: CAR T-celtherapie in China

Wat is CAR T-celtherapie (chimere antigeenreceptoren)?

CAR T-celtherapie is een vorm van immuuntherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van speciaal gemodificeerde T-cellen die deel uitmaken van ons immuunsysteem om kanker te bestrijden. Een monster van de T-cellen van patiënten wordt uit het bloed verzameld en vervolgens aangepast om speciale structuren op hun oppervlak te produceren die chimere antigeenreceptoren (CAR) worden genoemd. Wanneer deze gemodificeerde CAR-cellen opnieuw in de patiënt worden geïnfuseerd, vallen deze nieuwe cellen het specifieke antigeen aan en doden de tumorcellen.

Hoe werkt CAR T-celtherapie?

CAR T-celtherapie neemt hulp van het eigen immuunsysteem om kankercellen aan te vallen en te doden. Dit wordt gedaan door enkele gespecificeerde cellen uit het bloed van de patiënt te verwijderen, deze in het laboratorium aan te passen en ze opnieuw in de patiënt te injecteren. CAR T-celtherapie heeft zeer bemoedigende resultaten opgeleverd in Non-Hodgkin-lymfoom en dus goedgekeurd door de FDA.

Wie zijn de juiste kandidaten voor CAR T-celtherapie?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory acute lymfoblastische leukemie. De patiënt moet volledige medische rapporten opsturen om het gebruik van CAR T-Cell-therapie voor zijn behandeling vast te stellen.

Inclusiecriteria voor CAR T-celtherapie:

1. Patiënten met CD19+ B-cellymfoom (minstens 2 eerdere combinatiechemotherapieregimes)

2. Om 3 tot 75 jaar oud te zijn

3. ECOG-score ≤2

4. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorafgaand aan de behandeling een urinezwangerschapstest laten afnemen die negatief is gebleken. Alle patiënten stemmen ermee in om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de proefperiode en tot de laatste follow-up.

Uitsluitingscriteria voor CAR T-celtherapie:

1. Intracraniële hypertensie of bewusteloosheid

2. Ademhalingsfalen

3. Verspreide intravasculaire coagulatie

4. Hematosepsis of ongecontroleerde actieve infectie

5. Ongecontroleerde diabetes

Voordelen van CAR T-celtherapie

1. > 5000 CAR T-gevallen uitgevoerd door zeer bekwame doktoren.
2. Ziekenhuizen in China hebben meer CAR T-celtypen ontwikkeld, waaronder CD19 en CD 22 dan enig ander land ter wereld.
3. China voert meer dan 300 klinische onderzoeken uit naar CAR T-celtherapie. Meer dan enig ander land ter wereld.
4. Het klinische effect van CAR T Cell is vergelijkbaar met dat in de VS of een ander land en soms beter.

Behandelingsproces voor CAR T-celtherapie

• Volledige evaluatie van de patiënt
• T-celverzameling uit het lichaam
• T-cellen worden vervolgens in het laboratorium ontwikkeld
• Genetisch gemanipuleerde T-cellen worden vervolgens vermenigvuldigd door ze in het laboratorium te laten groeien. Deze cellen worden ingevroren en vervolgens naar de behandelcentra gestuurd.
• Voorafgaand aan de infusie kan de patiënt chemotherapie krijgen voor zijn kanker. Dit helpt de therapie op een betere manier te werken.
• Kort na chemotherapie worden CAR T-Cells toegediend via een proces dat vergelijkbaar is met bloedinfusie.
• Er is een herstelperiode van 2-3 maanden voor de patiënt.

Tijdschema voor CAR T-celtherapie

1. Onderzoek en toets: een week

2. Voorbehandeling & T-celafname: één week

3. T-cel voorbereiding & terugkeer: twee tot drie weken

4. 1e Effectiviteitsanalyse: drie weken

5. 2e Effectiviteitsanalyse: drie weken.

Bijwerkingen van CAR T-celtherapie

De vaak voorkomende bijwerkingen van CAR T-celtherapie zijn onder meer:

• Cytokinevrijstellingssyndroom
  In sommige gevallen kunnen patiënten griepachtige symptomen krijgen, zoals koorts, koude rillingen, hoofdpijn, misselijkheid, braken, dunne ontlasting en spier- of gewrichtspijn. Het kan ook een lage bloeddruk, moeite met ademhalen en een snelle hartslag veroorzaken. Deze bijwerkingen zijn het gevolg van het vrijkomen van cytokines door de immuuncellen tijdens CAR T-celtherapie. Deze symptomen zijn meestal mild, maar kunnen bij sommige patiënten ernstig en levensbedreigend zijn.
• Neurologische gebeurtenissen
  Neurologische voorvallen kunnen optreden en kunnen bij sommige patiënten ernstig zijn. Dergelijke gebeurtenissen omvatten encefalopathie (hersenletsel en defecten), verwardheid, spraakproblemen, agitatie, toevallen, slaperigheid, veranderde bewustzijnstoestand en verlies van evenwicht.
• Neutropenie en bloedarmoede
  Sommige patiënten kunnen neutropenie of een laag aantal witte bloedcellen ontwikkelen. Evenzo kan bloedarmoede of een laag aantal rode bloedcellen optreden als gevolg van deze therapie.
  .
  Gelukkig verdwijnen de meeste van deze bijwerkingen meestal vanzelf of kunnen ze worden behandeld met medicijnen.

Hoe effectief is CAR T-celtherapie?

CAR T-celtherapie voor de behandeling van lymfoom en andere vormen van bloedkanker hebben veelbelovende resultaten laten zien. Sinds CAR T-celbehandeling zijn veel patiënten die eerder waren teruggevallen bloedtumoren hadden veelbelovende resultaten en geen bewijs van kanker. Het heeft ook geholpen bij de revalidatie van patiënten die voorheen niet reageerden op de meeste traditionele kankertherapieën.

Er zijn echter studies op langere termijn voor een grotere patiëntenpopulatie nodig om de werkzaamheid van deze behandeling te valideren. Grootschalige experimenten zouden ook helpen bij het bepalen van de kans op bijwerkingen en de juiste manieren om ermee om te gaan.

Hoeveel kost CAR T-celtherapie?

China is wereldleider op het gebied van CAR-T-celtherapie en BMT. Tot nu toe zijn er meer dan 300 CAR-T-cel klinische onderzoeken gaande. De Chinese CAR-T-behandeling is de goedkoopste ter wereld. Omdat het CAR-T-celpreparaat nu gratis is! De patiënten hoeven alleen te betalen voor de behandeling en diensten. De totale kosten van de behandeling zullen ongeveer $ 60,000 - $ 80,000 bedragen.

Lees ook dit: CAR T-celtherapie in India 

Hoe kan ik CAR T-celtherapie volgen in China?

De patiënt kan +91 96 1588 1588 bellen of een e-mail sturen naar cancerfax@gmail.com met patiëntgegevens en medische rapporten en wij regelen een second opinion, behandelplan en kostenraming.