June 2022: კვლევის შედეგების მიხედვით, რომელიც ახლახან გამოქვეყნდა სტენფორდის მედიცინა თაგვებში კიბოს მკურნალობა, რომელიც იყენებს პაციენტის გენმოდიფიცირებულ იმუნურ უჯრედებს კიბოს უჯრედებზე თავდასხმის მიზნით, უფრო უსაფრთხო და ეფექტურია, როდესაც მისი ჩართვა და გამორთვა შესაძლებელია ორალური მედიკამენტით.
პირველმა მკურნალობამ, რომელსაც ახლა ჩვეულებრივ უწოდებენ CAR-T უჯრედულ თერაპიას, აჩვენა შესანიშნავი წარმატება სისხლის სხვადასხვა კიბოს წინააღმდეგ ბრძოლაში. თუმცა, იმის გამო, რომ ზოგიერთ პაციენტს აქვს იმუნური რეაქცია ინჟინერირებულ უჯრედებზე, რომელიც პოტენციურად ფატალურია, CAR-T თერაპია, როგორც წესი, განკუთვნილია გამოსაყენებლად მხოლოდ მას შემდეგ, რაც პირველად შეისწავლება სხვა მკურნალობა.
მას ასევე აქვს წარმატების დაბალი მაჩვენებელი პაციენტების მკურნალობაში, რომლებსაც აქვთ მყარი სიმსივნეები, როგორიცაა ტვინისა და ძვლის კიბოს დროს. მკვლევარები თვლიან, რომ ეს გამოწვეულია იმით, რომ CAR-T უჯრედები მიდრეკილნი არიან გადაჭარბებული რაოდენობის სიგნალის მიღებისკენ, რაც იწვევს მათ გამოფიტვას, სანამ ისინი ვერ აღმოფხვრის მყარი სიმსივნეებს. გარდა ამისა, სისხლის კიბოსგან განსხვავებით, რთულია მყარი სიმსივნეების მოლეკულური სამიზნეების იდენტიფიცირება. ეს მოლეკულური სამიზნეები უნდა იყოს წარმოდგენილი მხოლოდ კიბოს უჯრედებზე და არა ნორმალურ ქსოვილზე, რათა იყოს ეფექტური მკურნალობის ვარიანტები.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
ის პაციენტები, რომლებსაც ემუქრებათ გენმოდიფიცირებულ უჯრედებზე არასასურველი რეაქციის რისკი, დაცულნი არიან უვნებელი მექანიზმით, რომელსაც ეწოდება მედიკამენტების გამოყენების უნარი უჯრედების აქტივობის დონის მოდულირებისთვის პაციენტში მათი ხელახალი ინფუზიის შემდეგ. მკვლევარებმა ასევე აღმოაჩინეს, რომ შეცვლილი CAR-T უჯრედები მნიშვნელოვნად უფრო ეფექტური იყო ლაბორატორიულ თაგვებში მყარი კიბოს წინააღმდეგ ბრძოლაში. ისინი ვარაუდობენ, რომ ეს შეიძლება ასე იყოს, რადგან უჯრედები განიცდიდნენ ხანმოკლე და განმეორებით დასვენების პერიოდს, სანამ ყოველდღიური წამალი მეტაბოლიზდებოდა ცხოველების სხეულში.
კრისტალ მაკალმა, მედიცინის დოქტორმა, ერნესტ და ამელია გალოების ოჯახის პროფესორმა, ასევე პედიატრიისა და მედიცინის პროფესორმა განაცხადა, რომ მათ შეიმუშავეს "დისტანციურად მართვადი" CAR-T თერაპია, რომელიც შეიძლება მორგებული იყოს თითოეული ინდივიდუალური პაციენტისთვის. „ეს გენმოდიფიცირებული CAR-T უჯრედები არა მხოლოდ უფრო უსაფრთხოა, არამედ ისინი უფრო მძლავრი და მრავალმხრივია, ვიდრე თავდაპირველად შემუშავებული CAR-T უჯრედები. ეს საკმაოდ მაღალტექნოლოგიური სისტემაა, რაც განიხილება. ”
მაკკალი არის კვლევის უფროსი ავტორი და ის გამოქვეყნდა ონლაინ 27 აპრილს ჟურნალში Cell. კვლევის მთავარი ავტორია ლუაი ლაბანიე, რომელიც არის კურსდამთავრებული.
ლაბანიეს თქმით, „გაკვირვებული ვიყავი იმით, თუ რამდენად უკეთესი იყო SNIP CAR-T უჯრედები, ვიდრე ჩვეულებრივი CAR-T თერაპია“. „SNIP CAR-T უჯრედებმა მთლიანად განკურნეს თაგვები ძვლისა და ნერვული სისტემის მყარი სიმსივნეებით“, განსხვავებით ჩვეულებრივი CAR-T მკურნალობისა, რომელიც სრული წარუმატებლობა იყო.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
იმუნური უჯრედების ამოქმედება
CAR-T უჯრედები არის იმუნური უჯრედები, სახელწოდებით T უჯრედები, რომლებიც გროვდება პაციენტისგან და გენეტიკური ინჟინერიით ხდება ლაბორატორიაში, რათა ამოიცნონ და შეუტიონ კიბოს უჯრედებს სპეციფიკური მოლეკულით მათ ზედაპირზე. ეს უჯრედები შემდეგ გამოიყენება CAR-T უჯრედების შესაქმნელად. შემდეგ CAR-T უჯრედები შეიძლება გამოყენებულ იქნას პაციენტების სამკურნალოდ. ამის შემდეგ, ანტიგენები კვლავ შეჰყავთ პაციენტში დაავადების წინააღმდეგ საბრძოლველად. როდესაც CAR-T უჯრედის რეცეპტორი უკავშირდება კიბოს უჯრედის სამიზნეს, ის იწყებს ჯაჭვურ რეაქციას CAR-T უჯრედის შიგნით, რომელიც აგზავნის სიგნალს უჯრედს კიბოს უჯრედის მოკვლის შესახებ.
სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციამ (FDA) 2017 წელს პირველად დაამტკიცა CAR-T უჯრედული თერაპიის გამოყენება ბავშვებში და მოზარდებში მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის სამკურნალოდ. მას შემდეგ ის ასევე დამტკიცებულია მოზრდილებში, რომლებსაც აწუხებთ სისხლის კიბოს სხვადასხვა ფორმები, როგორიცაა მრავლობითი მიელომა და რამდენიმე განსხვავებული სახის ლიმფომა. CAR-T უჯრედები, რომლებიც ცნობენ სხვა მოლეკულებს ან ორ მოლეკულურ სამიზნეს ერთის ნაცვლად, ამჟამად ტესტირებას ატარებენ მკვლევარები. თერაპიის ორიგინალური ფორმა მიზნად ისახავს მოლეკულას კიბოს უჯრედების ზედაპირზე, რომელსაც ეწოდება CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
გრაზოპრევირის არარსებობის შემთხვევაში, ლაბანიემ და მისმა კოლეგებმა აჩვენეს, რომ SNIP CAR-T უჯრედები არააქტიური ხდება ლაბორატორიულ თაგვებში. მეორეს მხრივ, პროტეაზას დათრგუნვა და SNIP CAR-T უჯრედები შეძლეს გააქტიურებულიყვნენ თაგვებში გრაზოპრევირის პერორალურად მიღებისას. CAR-T-ით გამოწვეული ლეტალური ტოქსიკურობის თაგვების მოდელში, თაგვებმა, რომლებიც მკურნალობდნენ SNIP CAR-T უჯრედებით, შეძლეს გამოჯანმრთელება გრაზოპრევირის მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ამან აჩვენა, რომ სისტემას აქვს პოტენციალი იმოქმედოს როგორც უფრო უსაფრთხო ალტერნატივა პაციენტებისთვის, ვიდრე ჩვეულებრივი CAR-T თერაპია.
ლაბანიეს თქმით, „ადრე მცდელობებმა მედიკამენტებით რეგულირებადი CAR-T უჯრედების შესაქმნელად გამოავლინა სისტემები, რომლებიც ან ძალიან დახვეწილი ან გაჟონვაა“. ეს არის პირველი შემთხვევა, როდესაც ჩვენ შევძელით მათი აქტივობის დახვეწა ამხელა ხარისხით.
გარდა ამისა, მაკალმა განაცხადა, რომ „როდესაც SNIP CAR-T სისტემა ჩართულია გრაზოპრევირის სრული დოზით, ის სრულ ძალაზეა“. „და როგორც კი გრაზოპრევირი გაქრება, მკურნალობა აღარ არის. ეს ძალზე მნიშვნელოვანია იმ პაციენტებისთვის, რომლებსაც აწუხებთ ტოქსიკურობა. ჩვენ გვაქვს უნარი შევაჩეროთ უჯრედების გამრავლება, რაც პაციენტს გარკვეულ დროს ყიდულობს, რომ გამოჯანმრთელდეს. სხვა უსაფრთხოების გადამრთველების უმრავლესობა გამიზნულია CAR-T უჯრედების მთლიანად აღმოსაფხვრელად ან სამუდამოდ გამორთვისთვის. შესაძლებელია, რომ პაციენტმა გაიაროს მკურნალობა, მაგრამ ის არ განიკურნება კიბოსგან.
მყარი სიმსივნეების მკურნალობა
როდესაც მკვლევარებმა შეამოწმეს SNIP CAR-T უჯრედების უნარი თაგვებში მყარ კიბოსთან საბრძოლველად, აღმოაჩინეს, რომ ისინი ბევრად უფრო ეფექტურია, ვიდრე ჩვეულებრივი CAR-T თერაპია. ხშირ შემთხვევაში, მკვლევარებმა შეძლეს თაგვების განკურნება, რომლებსაც ჰქონდათ თავის ტვინის კიბო, რომელიც ცნობილია როგორც მედულობლასტომა ან ძვლის კიბო, რომელიც ცნობილია როგორც ოსტეოსარკომა.
მოულოდნელად, მათ ასევე აღმოაჩინეს, რომ გრაზოპრევირის დოზის კორექტირებამ CAR-T უჯრედები უფრო განმასხვავებელი გახადა, მათი მკვლელობის აქტივობა მიზნობრივი მოლეკულის მაღალი დონის მქონე კიბოს უჯრედებისკენ მიმართა, ხოლო იმავე მოლეკულის დაბალი დონის მქონე ნორმალურ ქსოვილს. ეს მნიშვნელოვანი აღმოჩენა იყო, რადგან ის განმარტავს, თუ როგორ შეძლეს CAR-T უჯრედებმა განასხვავონ კიბოს უჯრედები და ნორმალური ქსოვილები. მკვლევარების აზრით, ინჟინერიული CAR-T უჯრედების შესაძლებლობას ამოიცნონ სამიზნე მოლეკულები, რომლებიც ასევე გვხვდება ჯანსაღ უჯრედებზე, აქვს პოტენციალი მნიშვნელოვნად გააუმჯობესოს ადამიანის უნარი, ებრძოლოს ადამიანის მყარ სიმსივნეებს.
მაკალმა დაახასიათა ეს შესაძლებლობა, როგორც "ნამდვილად მიმზიდველი შესაძლებლობა". „თუ ჩვენ შევძლებთ შევამციროთ SNIP CAR-T უჯრედების აქტივობა უბრალოდ გრაზოპრევირის დოზის კორექტირებით, მაშინ ჩვენ შევძლებთ თერაპიის ძალიან ზუსტად ინდივიდუალიზაციას თითოეული პაციენტისთვის. ეს ან თავიდან აიცილებს ტოქსიკურობას ან აიძულებს CAR-T უჯრედებს კიბოს უჯრედების მოკვლა, ვიდრე ნორმალური ქსოვილი. ჩვენ გვჯერა, რომ კიბოს ეს მკურნალობა არის შემდეგი თაობის და მოახდინებს რევოლუციას CAR-T უჯრედების სფეროში.
სტენფორდის სხვა ავტორებს შორისაა რობი მაიზნერი, მედიცინის დოქტორი, პედიატრიის ასისტენტ პროფესორი; პოსტდოქტორანტები დოროტა კლისი და შონ იამადა-ჰანტერი, დოქტორი; უფროსი მკვლევარი, სახელად ელენა სოტილო, დოქტორი; ცხოვრების მეცნიერებათა მკვლევარები კრის ფიშერი, კეიტლენ პაჩეკო, მეენა მალიპატლოლა, იოჰანა ტერუვატი და პენგ ქსუ, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
კვლევასთან დაკავშირებით, Labanieh, Mackall, Majzner და Lin ყველა ჩამოთვლილია როგორც თანაგამომგონებლები პატენტზე. მაკკალი არის სამი კომპანიის ერთ-ერთი თანადამფუძნებელი, რომლებიც ამჟამად მუშაობენ CAR-T-ზე დაფუძნებული თერაპიის შემუშავებაზე. ეს კომპანიებია Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences და Link Cell Therapies. Labanieh არის Syncopation Life Sciences-ის კონსულტანტი, გარდა იმისა, რომ არის კომპანიის თანადამფუძნებელი. Labanieh, Majzner, Sotillo და Weber არიან Lyell Immunopharma-ს კონსულტანტები და ასევე კომპანიის აქციონერები.
ინფორმაციისთვის დააწკაპუნეთ აქ დაწკაპუნებით.
