Immunoterapia per il cancro del colon, immunoterapia per il cancro del retto, immunoterapia per il cancro del colon-retto e trattamento per il cancro del colon-retto PD-1/PD-L1.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV cancro del colon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced cancro colorettale has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
Nel 2020, quali nuove opzioni di trattamento sono disponibili per i pazienti con cancro del colon-retto? Quali nuovi farmaci stanno arrivando sul mercato, il dipartimento medico della rete globale di oncologi ha compilato le informazioni più recenti per il tuo riferimento.
Strategia olistica di trattamento farmacologico per il cancro del colon avanzato
1. Trattamento di prima linea
Le opzioni terapeutiche per il cancro del colon-retto avanzato comprendono la chemioterapia, la terapia mirata e l'immunoterapia. Prima del trattamento è necessario eseguire i test genetici, poiché il medico elaborerà un piano di trattamento basato sulla posizione della lesione originale, sulle mutazioni genetiche e sul rilevamento dei biomarcatori.
La chimica del cancro del colon-retto di solito sceglie la combinazione di più farmaci. I medici si combinano e si abbinano in base alla situazione reale del paziente. Lo schema di combinazione standard iniziale comunemente utilizzato è il seguente:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracile + oxaliplatino)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabina) + Oxaliplatino)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracile + irinotecan)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracile + irinotecan + oxaliplatino)
Questi trattamenti vengono solitamente utilizzati in combinazione con Avastin® (bevacizumab) per migliorare la sopravvivenza, in particolare per il trattamento del cancro del colon sinistro.
A tal proposito, dobbiamo anche ricordare a tutti che il piano di trattamento e la prognosi dei tumori del cancro del colon-retto che si verificano sul lato sinistro (colon discendente, colon sigmoideo, retto) e sul lato destro (colon ascendente, colon trasverso, cieco) sono completamente diversi, e non deve essere confuso. Dopo la diagnosi, ognuno deve trovare un esperto autorevole per formulare un piano di cura.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
Il piano specifico per la metà destra dei pazienti wild-type RAS / RAF è il seguente. Il piano di livello I raccomandato (preferito): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Rispetto a FOLFIRI + Avastin, si stima che il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni di FOLFOXIRI + Avastin sia raddoppiato. Regime raccomandato di classe II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. Trattamento di seconda linea
In prima linea, useremo bevacizumab in combinazione con la chemioterapia. Se il trattamento non è efficace, possiamo cambiare il regime chemioterapico e continuare a utilizzare bevacizumab. Naturalmente, è anche possibile cambiare un altro farmaco mirato contemporaneamente a un regime chemioterapico, passare ad abercept o ramucirumab.
3. Terza linea e trattamento di fondo
La scelta dei farmaci di prima e seconda linea per il cancro del colon-retto è solitamente costituita da alcuni farmaci chemioterapici relativamente standard e da farmaci mirati. A partire dal trattamento di terza linea c'è un trattamento di back-line. Il piano di trattamento di base può utilizzare alcuni farmaci chemioterapici orali appena usciti, tra cui TAS-102, nonché S-1 (tegio), rifafina o alcuni immunoterapici, come pembrolizumab (MSI-H).
Progressi nella terapia mirata precisa per il cancro del colon-retto
Nella versione 2017 delle linee guida per il trattamento del cancro del colon-retto, le raccomandazioni per i test genetici coinvolgono solo KRAS, NRAS, dMMR e MSI-H e nelle ultime linee guida per il trattamento nel 2020 sono presenti nuovi obiettivi come BRAF, HER2, NTRK, ecc Il punto recentemente incluso, attraverso test genetici, per comprendere più informazioni molecolari sul cancro del colon-retto, può aiutarci a trovare più opzioni terapeutiche. Il tasso di sopravvivenza medio dei pazienti è superiore a 3 anni, un enorme progresso portato dalla medicina di precisione.
1. Quali geni dovrebbero essere testati per i malati di cancro del colon-retto
Dopo la diagnosi, il medico deve condurre i test genetici di ogni paziente con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) il prima possibile per determinare il sottogruppo della malattia, perché queste informazioni possono predire la prognosi del trattamento, come l'amplificazione HER2 suggerisce anti-EGFR trattamento Resistenza ai farmaci. I seguenti geni devono essere testati!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Obiettivi e farmaci mirati che possono essere attualmente trattati
VEGF: Bevacizumab, Apsip
VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib
EGFR: cetuximab, panitumumab
PD-1/PDL-1: pamluzumab, nivolumab
CTLA-4: ipilimumab
BRAF: Vimofinil, Connefini
NTRK: Larotinib
L'elenco dei farmaci mirati e immunoterapici per il cancro del colon-retto che sono stati finora approvati in patria e all'estero:
| Azienda di ricerca e sviluppo | Obiettivo della droga | Nome del farmaco mirato | Tempo al mercato | Is Cina on the road |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR/ErbB1) | Cetuximab (cetuximab) | 2006 | Sì |
| Takeda/Amgen | Her1 (EGFR/ErbB1) | Panitumumab (panitumumab) | 2005 | no |
| Bavarese | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | regorafenib (regofenib) | 2012 | Sì |
| Hutchison whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib (frutquintinib) | 2018 | Sì |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | no |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (ramucirumab) | 2014 | no |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumab (bevacizumab) | 2004 | Sì |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Sì |
| Pfizer | BRAFV600E | Encorafenib (Connefini) | 2020 | no |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (Ipilimumab) | 2011 | no |
Indicazioni per farmaci mirati contro il cancro del colon-retto
Le indicazioni di bevacizumab sono : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Le indicazioni per trastuzumab sono : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinoma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.
Le indicazioni per Pertuzumab sono : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early cancro al seno.
Le indicazioni di Nivolumab sono : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic linfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Le indicazioni di regorafenib sono : pazienti con cancro del colon-retto metastatico precedentemente trattato. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab e lapatini
b non sono ancora disponibili in Cina.
Mutazione del gene EGFR
Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) si verifica in circa il 10% dei tumori del colon, più comunemente a sinistra.
Cetuximab e panitumumab sono stati ufficialmente approvati dalla FDA nel 2004 e nel 2006 per il trattamento del cancro del colon-retto avanzato.
Nome del farmaco: panitumumab (Vectibix)
Obiettivo: EGFR
Produttore: Amgen (esterno)
Indicazioni: carcinoma del colon-retto positivo all'EGFR, carcinoma del colon-retto negativo al KRAS
Nome del farmaco: Cetuximab (Erbitux)
Obiettivo: EGFR
Produttore: Merck (esterno)
Indications: advanced colorectal cancer, cancro alla testa e al collo
Mutazione del gene BRAF V600E
Il 7-10% dei pazienti con cancro del colon è portatore della mutazione BRAF V600E. La mutazione BRAF V600E è una mutazione che attiva BRAF ed è la variante con la più alta percentuale di BRAF.
Ha caratteristiche cliniche uniche:
Appare principalmente nel colon destro;
La percentuale di dMMR è elevata, raggiungendo il 20%;
Scarsa prognosi della mutazione BRAF V600E;
Modalità di trasferimento atipica;
I pazienti con geni mutanti BRAF di solito hanno una prognosi infausta e alcuni nuovi precisi farmaci antitumorali hanno dimostrato di raddoppiare il tempo di sopravvivenza.
Lo studio ha scoperto che FOLFOXIRI + bevacizumab può diventare il miglior trattamento per i pazienti con mutazioni BRAF.
Le linee guida NCCN per la versione V2 2019 raccomandano il trattamento di seconda linea del cancro colorettale metastatico per BRAF V600E:
Verofenib + irinotecan + cetuximab/panitumumab
Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab/Panitumumab
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Mutazione del gene Kras
Il carcinoma del colon di tipo selvaggio KRAS è il trattamento di prima scelta per la chemioterapia di combinazione mirata, quindi che tipo di opzione chemioterapica scegliere?
Durante la scelta di un determinato farmaco mirato, si consiglia di scegliere un regime chemioterapico con un OS più lungo, ovvero cetuximab deve essere combinato con FOLFOX e bevacizumab deve essere combinato con FOLFIRI. La scelta specifica del piano deve essere combinata con l'analisi clinica specifica:
Se c'è speranza di guarigione, il cetuximab combinato con la chemioterapia è generalmente preferito, perché l'efficienza oggettiva recente di cetuximab è superiore a quella del bevacizumab;
Per i pazienti con malattia incurabile avanzata, il bevacizumab combinato con la chemioterapia può essere utilizzato come prima linea, seguito da cetuximab o panitumumab.
I pazienti con carcinoma del colon metastatico devono essere testati per lo stato di mutazione RAS inclusi KRAS e NRAS. Deve essere determinato almeno lo stato dell'esone 2 di KRAS.
Se le condizioni lo consentono, è necessario chiarire lo stato di mutazione dell'esone 2 di KRAS e di NRAS.
Bevacizumab combinato con la chemioterapia a due farmaci può apportare benefici in termini di PFS (sopravvivenza libera da progressione mediana) e OS (sopravvivenza globale) ai pazienti con mutazioni KRAS.
Per i pazienti con mutazioni RAS, l'uso di cetuximab può avere un impatto negativo sull'efficacia complessiva.
I pazienti con mutazioni KRAS o NRAS non devono usare cetuximab o panitumumab.
Amplificazione HER2
L'amplificazione o la sovraespressione di HER2 è stata riscontrata nel 2-6% dei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzato o metastatico.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumore cellule.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapia mirata may benefit patients.
Mutazione di fusione genica NTRK
Circa l'1-5% dei pazienti con cancro del colon sviluppa la fusione NTRK e si raccomanda il test NGS.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumore gastrointestinale Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
I risultati del test hanno mostrato che il tasso di remissione globale del sottogruppo di cancro gastrointestinale era del 43% e il tasso di remissione totale dei pazienti con cancro del colon era del 50%. La durata della risposta varia notevolmente, da 3.5 mesi a oltre 14.7 mesi.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Una donna di 75 anni con cancro colorettale metastatico (CRC) è molto fortunata:
Tumore del colon primitivo.
Cancro peritoneale.
Metastasi epatiche.
Entratinib 1600 mg / m 2 è stato assunto per via orale una volta alla settimana una volta alla settimana per 4 giorni consecutivi (cioè 4 giorni / 3 giorni di riposo), ogni 28 giorni per tre settimane consecutive. Dopo otto settimane di trattamento, la lesione è stata significativamente ridotta.
Immunoterapia del cancro del colon-retto e nuovo inventario rivoluzionario
Ordine prognostico: MSI-H e BRAF wild type> MSI-H e mutante BRAF> MSS e BRAF wild type> MSS e mutante BRAF.
1. Carcinoma colorettale metastatico MSI-H / dMMR
L'elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) è un buon fattore prognostico e il tasso di mutazione BRAF nel cancro del colon-retto MSI-H è di circa il 50%.
Gli inibitori del checkpoint immunitario sono un trattamento efficace per MSI-H. Gli inibitori del checkpoint immunitario attualmente applicabili ai pazienti con mCRC di tipo MSI-H includono pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab.
La combinazione Nivolumab / Ipilimumab mostra una forte attività nel trattamento di prima linea
La combinazione di prima linea di nivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy) ha dimostrato un beneficio clinico forte e duraturo nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) e il suo tumore è l'instabilità dei microsatelliti (MSI-H) / difetto di riparazione del disadattamento (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, ha detto che le persone con una storia di prognosi infausta.
Nello studio di fase II CheckMate-142, i ricercatori hanno esaminato la sicurezza e l'efficacia di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio come trattamento di prima linea per i pazienti con MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). I risultati precedenti presentati alla conferenza ESMO del 2018 hanno mostrato che il tasso di risposta globale (ORR) di 45 pazienti era del 60% e il tasso di controllo della malattia era dell'84%. All'incontro annuale ASCO 2019 è stato annunciato l'aggiornamento clinico dello studio. A un tempo mediano di follow-up di 19.9 mesi, il rapporto tra ORR e combinazione valutato dallo sperimentatore è aumentato al 64% e l'84% dei pazienti ha avuto il controllo della malattia per ≥12 settimane.
2. Carcinoma del colon-retto MSS
Nuova scoperta nel cancro del colon-retto con MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab
Per un paziente con malattia da stabilizzazione dei microsatelliti (MSS), circa 53 pazienti hanno ricevuto [terapia di combinazione] e hanno raggiunto un alto tasso di risposta del 40%, cosa inaudita in questa parte dei pazienti refrattari.
Esistono dati persistenti che suggeriscono che la terapia anti-VEGF possa avere un effetto sinergico con il blocco del PD-1. Questa è la prima volta tra la popolazione di MSS. Combinando queste due strategie di trattamento, abbiamo visto risultati molto impressionanti. Pertanto, combinando strategie anti-VEGF con la soppressione del checkpoint immunitario, i pazienti con malattia da MSS avranno maggiori benefici in termini di sopravvivenza.
Conclusione dell'articolo
Nell'era della terapia mirata, ogni paziente con cancro del colon-retto dovrebbe superare il rilevamento MSI, l'analisi delle mutazioni di RAS e BRAF ed eseguire l'amplificazione HER2, l'NTRK e il rilevamento di altri geni, per quanto possibile. I test genetici (NGS) saranno inclusi nel grande standard dell'esame iniziale per la maggior parte dei pazienti. Ora i pazienti domestici possono essere testati attraverso la rete globale di oncologi.
Viviamo nella rivoluzione molecolare del trattamento del cancro del colon-retto. Abbiamo imparato molto sulla genetica molecolare del cancro al colon e su come tradurla in decisioni di trattamento clinico. Ce ne saranno di più in futuro. Per quanto riguarda gli ultimi progressi della ricerca e il miglior piano terapeutico per il cancro del colon-retto, solo i migliori esperti di cancro in patria e all'estero hanno una ricca esperienza clinica. I malati di cancro del colon-retto possono richiedere una consultazione con esperti autorevoli attraverso la rete globale di oncologi per ottenere il miglior piano di trattamento.
