Tumore stromale gastrointestinale mirato al farmaco Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) è stato approvato dalla USFDA il 9 gennaio 2020. Il farmaco copre due indicazioni: per il trattamento di pazienti adulti con resezione inoperabile o GIST metastatico portatore del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine mutazione dell'esone 18 alfa (PDGFRA) (inclusa la mutazione PDGFRA D842V) e pazienti adulti con GIST non chirurgici o metastatici a quattro linee.
L'ORR raggiunge l'86%, Avapritinib porta nuove speranze ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali
Nel novembre 2019, la riunione annuale della Connective Tissue Oncology Society (CTOS) ha annunciato i risultati dello studio clinico di fase I NAVIGATOR su avapritinib nelle mutazioni dell'esone 18 PDGFRA e sui pazienti che ricevevano GIST di quarta linea.
1. Background della ricerca
Al 16 novembre 2018, sono stati arruolati un totale di 121 pazienti di quarta linea e superiori (principalmente mutazioni KIT) e 43 pazienti GIST con mutazioni dell'esone 18 PDGFRA. Lo studio ha esaminato la dose iniziale dello studio come "400 mg per via orale una volta al giorno" e successivamente ha ridotto la dose raccomandata a "300 mg per via orale una volta al giorno" a causa della tossicità. Il paziente ha ricevuto Avapritinib fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
2. Dati di efficacia
For patients with PDGFRA exon 18 mutation, there were 3 cases of complete remission (OR) and 34 cases of partial remission (PR), and the objective response rate (ORR) was 86%. The median duration of response (DOR) and median progression-free survival (PFS) were not reached. As of the data cut-off date (median follow-up time was 10.9 months), 78% of patients still responded.
Dei 111 pazienti con GIST con quarta linea o superiore, 1 ha avuto una remissione completa, 23 ha avuto una remissione parziale, l'ORR è stata del 22%, la durata mediana della risposta è stata di 10.2 mesi, la PFS mediana è stata di 3.7 mesi e il tempo mediano di follow-up è stato di 10.8. mese.
In termini di sicurezza, la maggior parte degli eventi avversi (EA) sono per lo più di grado 1, 2 e i più comuni sono nausea, affaticamento, anemia, diarrea, vomito, ecc.; EA correlato di grado 3-4 ≥ 2%, anemia, affaticamento, fosfemia bassa, iperbilirubinemia, neutropenia e diarrea. Il 10% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento.
3. Valore clinico
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in tumori stromali gastrointestinali (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Keyless lock-PDGFRA esone 18 mutante GIST
Gastrointestinal stromal tumore (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with tumori stromali gastrointestinali, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Attualmente, fino all'85% dei tumori GIST presenta una delle due mutazioni genetiche PDGFRA e KIT. Queste mutazioni portano alla produzione di proteine KIT e PDGFRA anormali, che guidano il cancro. Queste due proteine possono solitamente essere disattivate da imatinib e farmaci simili che bloccano l'attività della proteina. Ma la mutazione dell'esone 18 di PDGFRA è molto particolare, cambia la forma della proteina PDGFRA, impedendo così al farmaco di legarsi ad essa. Per la mutazione PDGFR [esone 18], la "chiave" precedente non è adatta per questa "serratura".
Avapritinib lega selettivamente le proteine PDGFRA e KIT. Negli studi di laboratorio, il farmaco può legarsi a tutte le proteine mutanti PDGFRA testate e inibire la loro attività nelle cellule tumorali.
Quattro farmaci attualmente approvati per i tumori stromali gastrointestinali: Avapritinib, imatinib, sunitinib e rifaginib. Avapritinib si lega solo a specifici enzimi mutanti chiamati chinasi (cerchi rossi) nelle cellule, mentre farmaci simili si legano a più chinasi. Immagine: Cell Signaling Technology.
| Farmaco mirato approvato per il tumore stromale gastrointestinale (GIST) | Altre indicazioni di cancro | Elenco nazionale |
| Gleevec | Imatinib | Leucemia linfocitica acuta (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Elencato e incluso nell'assicurazione medica |
| Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, cancro colorettale | Elencato e incluso nell'assicurazione medica |
| Suten | Sunitib | Xixianai, cancro ai reni | Elencato e incluso nell'assicurazione medica |
| Avapritinib (Ayvakit) | no | non in elenco |
Altri progressi della ricerca sui tumori stromali gastrointestinali
Ripretinib
Ripretinib is a type II kinase inhibitor that can widely inhibit the activation loop mutations in KIT and PDGFRA. It is a kinase inhibitor with a “switch control” function, which can activate the activation loop (or activate the “switch”) into The active conformation, in turn, inhibits all tested KIT and PDGFRA mutants. Ripretinib’s effectiveness in preclinical cancer models and initial clinical trials also validated that Ripretinib can inhibit the universal KIT mutation in patients with drug-resistant GIST.
I dati dello studio di fase III (INVICTUS) hanno mostrato che i pazienti che ricevevano Ripretinib avevano un rischio inferiore dell'85% di progressione del tumore o morte rispetto al placebo, con un'OS mediana di 15.1 mesi e 6.6 mesi nel gruppo placebo. Il trattamento di quarta linea o superiore con GIST tardivo offre doppi vantaggi di PFS e OS e Ripretinib mostra una migliore tollerabilità.
Larotrectnib
Il primo farmaco mirato al mondo che non distingue le fonti tumorali per il trattamento iniziale: Vitrakvi ® (larotrectinib, di seguito denominato larotinib), è stato approvato dalla comunità globale dei tumori da quando è stato approvato per la commercializzazione nel novembre 2018 Medici e pazienti hanno portato nuovi speranze e scelte.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and cancro alla tiroide, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Therefore, if you do a genetic test, you can first see if there are any mutations that may bring a miracle of survival, you can call the medical department of the Global Oncologist Network to interpret the report.
I believe that with the advent of more and more targeted drugs, patients with gastrointestinal stroma
l i tumori possono ottenere più opzioni di trattamento e benefici di sopravvivenza più lunghi. Spero anche che questi farmaci possano essere elencati in Cina il prima possibile ed essere inclusi nell'assicurazione medica a beneficio di più pazienti.
