Terapia Cilta-Cel per il trattamento del mieloma multiplo

Perché è creato dai globuli bianchi che sono stati alterati (geneticamente modificati) per riconoscere e distruggere le cellule del mieloma multiplo, Terapia con cellule T Cilta-Cel CAR (ciltacabtagene autoleucel) differisce da altri medicinali antitumorali frequentemente utilizzati (come la chemioterapia). 

Legend Biotech Corporation ha affermato che la FDA ha approvato il ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) come trattamento per gli adulti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno già avuto quattro o più linee terapeutiche, come un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulatore, e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

La FDA ha esteso dal 2021 al 2023 il periodo di revisione per cilta-cel, una terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) con due anticorpi a dominio singolo che prendono di mira il BCMA, al fine di avere abbastanza tempo per esaminare le informazioni presentate su un aggiornamento analitico metodo che è stato fatto in risposta a una richiesta di informazioni della FDA.

Un tasso di risposta globale (ORR) del 98% (95% CI, 92.7%-99.7%) e un rigoroso tasso di risposta completa (SCR) del 78% (95% CI, 68.8%-86.1%) sono stati raggiunti da cilta-cel somministrato come singola infusione a un intervallo di dose da 0.5 a 1.0 x 106 cellule T CAR positive per kg di peso corporeo nello studio clinico di fase 1/2 CARITUDE (NCT035) Le cellule CAR T hanno suscitato reazioni robuste e approfondite. la durata mediana della risposta è stata di 21.8 mesi (IC 95%, da 21.8 a non stimabile) a un follow-up mediano di 18 mesi. 

Sundar Jagannath, MD, MBBS, professore di medicina, ematologia e oncologia medica al Mount Sinai, è stato il principale investigatore dello studio. "Il percorso terapeutico per la maggior parte dei pazienti che convivono con il mieloma multiplo è un ciclo inarrestabile di remissione e ricaduta con un minor numero di pazienti che ottengono una risposta profonda man mano che progrediscono attraverso le successive linee di terapia", ha affermato in un comunicato stampa.

1) I risultati dello studio CARTITUDE-1, che hanno dimostrato che cilta-cel può generare risposte profonde e durevoli e intervalli senza trattamento a lungo termine, anche in questa popolazione di pazienti con mieloma multiplo ampiamente pretrattata, hanno suscitato il mio interesse per questo motivo. L'approvazione di Carvykti oggi soddisfa un'esigenza fondamentale per questi pazienti.

97 individui con mieloma multiplo recidivante/refrattario sono stati oggetto dello studio CARITUDE in aperto, a braccio singolo e multicentrico. La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi (AE) e la percentuale che hanno manifestato AE gravi sono serviti come endpoint coprimari della fase 1. L'ORR è servito come punto di arrivo principale della fase 2. I ricercatori hanno esaminato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tempo alla risposta, i livelli di cellule CAR-T, i livelli di cellule che esprimono BCMA, i livelli di BCMA solubile, le concentrazioni sistemiche di citochine, i livelli di BCMA, i parametri di salute qualità della vita correlata e cambiamento rispetto alla qualità della vita correlata alla salute di base come endpoint secondari.

I risultati del follow-up biennale dello studio sono stati recentemente riportati al meeting annuale dell'American Society of Hematology. Secondo i dati, in termini di efficacia, il tempo mediano alla prima reazione è stato di 1 mese e il tempo mediano alla risposta completa o migliore è stato di 2 mesi (intervallo, 1-15). Quando è stata valutata la presenza di malattia residua minima (MRD) in 57 pazienti, il 91.8% di essi è risultato negativo. Il tasso di PFS era del 66.0% (95% CI, 54.9%-75.0%) e il tasso di OS era dell'80.9% (95% CI, 71.4%-87.6%) al timepoint di 18 mesi. Il tasso di PFS era del 96.3% e il tasso di OS era del 100% nel gruppo di pazienti che avevano sostenuto MRD per più di 6 mesi e più di 12 mesi. La mediana della PFS non è stata raggiunta.

2) Neutropenia (94.8%), anemia (68.0%), leucopenia (60.8%), trombocitopenia (59.8%) e linfopenia (49.5%) erano tra gli eventi avversi ematologici di grado 3/4 osservati. Il 94.8% dei pazienti presentava una sindrome da rilascio di citochine, che si verificava prevalentemente nei gradi 1 e 2.

L'etichetta approvata dalla FDA per cilta-cel elenca la sindrome di Guillain-Barré, la neuropatia periferica, le paralisi dei nervi cranici e la linfoistiocitosi emofagocitica oltre ai frequenti eventi avversi di grado 3/4.

La FDA ha conferito a cilta-cel le designazioni di farmaco orfano e rivoluzionario prima di approvarlo per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto quattro o più linee di terapia precedenti. Anche Cilta-cel è stato presentato per l'approvazione con questa indicazione in Europa.

Come funziona la terapia Cilta-Cel CAR T-Cell?

Terapia Cilta-Cel La terapia con cellule T CAR, o trattamento del recettore dell'antigene chimerico, è un nuovo tipo di immunoterapia che utilizza cellule T appositamente progettate per colpire in modo più preciso le cellule tumorali. Il sistema immunitario è costituito da cellule e organi che lavorano insieme per proteggere il corpo dalle infezioni e dal cancro. Le cellule T sono un tipo di cellula che dà la caccia e uccide le cellule aberranti, comprese le cellule tumorali. Poiché le cellule tumorali a volte possono eludere il sistema immunitario, è necessario riqualificare il sistema immunitario per riconoscere e combattere le cellule tumorali. La terapia con cellule CAR T è un nuovo modo di addestrare il sistema immunitario a combattere il cancro.

Dopo che un campione delle cellule T di un paziente è stato prelevato dal sangue, le cellule vengono riprogettate per avere strutture specifiche sulla loro superficie chiamate recettori chimerici dell'antigene (CAR). I recettori su queste cellule T CAR possono aiutare le cellule T a identificare e attaccare le cellule tumorali in tutto il corpo quando vengono reiniettate nel paziente.

La terapia con cellule CAR T è ora autorizzata dalla FDA come standard di cura per alcuni tipi di recidiva o refrattaria Linfoma non Hodgkin, mieloma multiplo e leucemia linfoblastica acuta (ALL) recidivante pediatrica ed è in fase di test in altri tipi di cancro del sangue.

La terapia CAR T-Cell è una forma di immunoterapia che utilizza cellule T appositamente modificate che fanno parte del nostro sistema immunitario per combattere cancro. Un campione di cellule T dei pazienti viene raccolto dal sangue, quindi viene modificato per produrre strutture speciali chiamate recettori dell'antigene chimerico (CAR) sulla loro superficie. Quando queste cellule CAR modificate vengono reinfuse nel paziente, queste nuove cellule attaccano l’antigene specifico e uccidono le cellule tumorali.

Qual è il costo della terapia Cilta-Cel CAR T-Cell?

Attualmente, La terapia Cilta-Cel CAR T-Cell costa circa $ 225,000 USD in Cina e 425,000 dollari negli USA. Attualmente è disponibile in centri selezionati negli Stati Uniti. Tuttavia, in Cina sono in corso numerosi studi clinici e si prevede che i loro costi diminuiranno in modo significativo una volta approvati questi nuovi studi.

Effetti collaterali della terapia con cellule T CAR Cilta-Cell

Cilta-Cel (ciltacabtagene autoleucel) può causare effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali e può portare alla morte. Chiama il tuo medico o ricevi subito assistenza di emergenza se riscontri una delle seguenti condizioni:

• febbre (100.4°F/38°C o superiore)
• brividi o brividi tremanti
• battito cardiaco veloce o irregolare
• difficoltà respiratorie
• pressione sanguigna molto bassa
• vertigini/sensazione di testa vuota
• effetti sul sistema nervoso, alcuni dei quali possono verificarsi giorni o settimane dopo aver ricevuto l'infusione e possono inizialmente essere subdoli, come ad esempio:
  • sentirsi confusi, meno vigili o disorientati, avere difficoltà a parlare o parlare in modo confuso, avere difficoltà a leggere, scrivere e comprendere le parole, perdita di memoria
  • perdita di coordinazione che influisce sul movimento e sull'equilibrio, movimenti più lenti, alterazioni della calligrafia
  • cambiamenti della personalità, inclusa una ridotta capacità di esprimere emozioni, essere meno loquace, disinteresse per le attività e ridotta espressione facciale
  • formicolio, intorpidimento e dolore alle mani e ai piedi, difficoltà a camminare, debolezza alle gambe e/o alle braccia e difficoltà a respirare
  • intorpidimento facciale, difficoltà a muovere i muscoli del viso e degli occhi

Terapia Cilta-Cel CAR T-Cell in Cina

Le autorità di regolamentazione cinesi hanno concesso lo status di terapia rivoluzionaria a Legend Biotech e alla terapia sperimentale con cellule CAR-T di Janssen, ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), come potenziale trattamento per il mieloma multiplo recidivato o refrattario.

Cilta-cel si riferisce sia a JNJ-4528, che è il nome con cui la terapia è riconosciuta al di fuori della Cina, sia a LCAR-B38M, che è il nome con cui è conosciuta in Cina.

La decisione del Centro cinese per la valutazione dei farmaci (CDE) della National Medical Products Administration (NMPA) è intesa ad accelerare lo sviluppo e la revisione di trattamenti con prove cliniche preliminari più promettenti rispetto agli attuali trattamenti per malattie critiche.

Secondo un comunicato stampa di Legend, il CEO Frank Zhang, PhD, "la designazione rivoluzionaria raccomandata dal CDE cinese di NMPA rappresenta una pietra miliare normativa chiave nell'ulteriore sviluppo di cilta-cel nei pazienti con mieloma multiplo".

Ha continuato: “Legend continuerà a esplorare questa terapia sperimentale in Cina e all'estero in collaborazione con Janssen.

Il trattamento aveva precedentemente ottenuto la certificazione PRIME (Priority Medicines) da parte dell’Agenzia europea per i medicinali per la stessa indicazione e la designazione di terapia innovativa da parte della Food and Drug Administration statunitense. Anche le agenzie di regolamentazione di Stati Uniti, UE, Giappone e Corea lo hanno classificato come farmaco orfano.