Apa itu terapi CAR T-Cell?
Terapi CAR T-Cell, yang bernama lengkap Imunoterapi Sel T Reseptor Antigen Chimeric,. Ini adalah jenis terapi sel baru yang telah digunakan selama bertahun-tahun, namun baru diperbaiki dan digunakan secara klinis dalam beberapa tahun terakhir. Mirip dengan imunoterapi lainnya, prinsip dasarnya adalah menggunakan sel kekebalan pasien sendiri untuk membersihkan sel kanker, namun bedanya ini adalah terapi sel, bukan obat.
Proses terapi CAR T-Cell
1: Mengisolasi sel T imun dari pasien kanker.
2: Menggunakan teknologi rekayasa genetika untuk menambahkan antibodi chimeric yang mengenali tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: Dalam kultur in vitro, sejumlah besar sel CAR-T berkembang. Umumnya, seorang pasien membutuhkan milyaran bahkan puluhan milyar sel CAR-T (semakin besar ukuran tubuh, semakin banyak sel yang dibutuhkan).
4: Sel CAR-T yang diperluas dikembalikan ke pasien.
5: Pantau pasien dengan cermat, terutama reaksi kekerasan tubuh beberapa hari yang lalu (alasannya akan dijelaskan nanti), dan selesaikan pekerjaan.
Memperbaiki proses produksi sel
Bagaimana memproduksi sel CAR-T universal untuk mengurangi biaya produksi merupakan tantangan besar. Salah satu metode yang mungkin adalah untuk mendapatkan sel T dari donor, mematikan gen HLA sel, dan mengekspresikan molekul HLA non-klasik untuk mencegah pengenalan sel yang dimediasi sel pembunuh alami dan lisis sel, sehingga menghasilkan produk sel T universal . Selain itu, mungkin tidak perlu mengintegrasikan gen CAR ke dalam kromosom sel T, karena ekspresi transien CAR yang ditransfeksi dengan RNA juga bekerja pada model hewan. Untuk keamanan tambahan, media bebas serum direkomendasikan.
FDA baru-baru ini mengembangkan dan menerbitkan draf pedoman untuk produk terapi sel dan gen, yang salah satunya mewajibkan produsen untuk menentukan indikator aktivitas sel atau produk terapi gen ini. Untuk sel T yang dimodifikasi secara genetik, ada banyak faktor yang mungkin terkait dengan aktivitas, termasuk pembawa gen, kondisi kultur, struktur CAR, jenis sel, dan proporsi jenis sel. Saat ini, indikator aktivitas yang paling sederhana adalah jumlah sel CAR +. Namun, jenis sel yang tepat mungkin sama pentingnya untuk aktivitas. Misalnya, kelangsungan hidup jangka panjang sel memori pusat, sel CD8 +, dapat menjadi indikator aktivitas. Kebanyakan peneliti saat ini fokus pada sel T yang berasal dari darah tepi. Beberapa peneliti telah menggunakan CAR generasi kedua untuk mentransduksi sel pembunuh alami.
Anda mungkin ingin membaca: Terapi CAR T-Cell di India
Keuntungan terapi CAR T-Cell untuk pengobatan keganasan hematologi
Dalam lima tahun terakhir, khasiat CAR-T yang luar biasa terus menjadi berita utama beberapa lembaga penelitian. Karena ada banyak ekspresi antigen yang diketahui pada membran sel darah, dan relatif mudah untuk mendapatkan leukosit dan sel T yang secara alami menjadi rumah bagi organ darah (seperti darah, sumsum tulang, dan kelenjar getah bening), sel CAR-T pertama kali digunakan untuk mengobati leukemia ganas. Heran.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leukemia limfoblastik akut appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Penting untuk memahami karakteristik kunci dari aktivitas sel CAR-T. Ekspresi CAR pada permukaan sel tidak diragukan lagi penting. Kedua, sel CAR-T yang cukup harus dapat dideteksi dalam darah setelah transplantasi. Sel CAR-T dapat dideteksi dengan polymerase chain reaction dan flow cytometry. Tidak jelas berapa dosis minimum sel CAR-T yang diperlukan agar efektif. Jika sel CAR-T dapat diperluas secara in vivo secara efektif, maka sejumlah kecil sel CAR-T masih dapat menghasilkan efek yang baik. Mengingat kompleksitas produksi sel CAR-T, sangat menarik untuk dapat mencapai efek terapeutik pada dosis sel yang rendah. Tidak ada keraguan bahwa sel yang diimpor harus bertahan cukup lama. Berdasarkan kinetika pembersihan sel tumor yang telah diamati, sel yang ditransplantasikan perlu bertahan hidup in vivo setidaknya selama beberapa bulan. Di sisi lain, jika sel CAR-T hanya digunakan sebagai terapi transisi untuk transplantasi sumsum tulang, maka sel tersebut mungkin hanya perlu bertahan selama beberapa minggu. Tidak ada studi klinis acak yang membuktikan bahwa sel CAR-T dapat menggantikan transplantasi sumsum tulang. Tetapi setidaknya pasien yang tidak cocok untuk transplantasi sumsum tulang dapat menerima transplantasi sel CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic limfoma and B cell hypoplasia. Sindrom pelepasan sitokin is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapi yang ditargetkan and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia dapat disuntikkan dengan glisinin sebagai pengobatan tambahan. Hipoplasia sel B persisten, bahkan dengan terapi pengganti, dapat meningkatkan risiko infeksi. Sel B dapat pulih setelah sel CAR-T menghilang di dalam tubuh, sehingga pasien dapat menerima kembali sel CAR-T. Karena semakin banyak pasien yang menerima terapi sel CAR-T, penelitian klinis harus berfokus pada studi reaksi toksik dan metode penatalaksanaannya, termasuk blokade sitokin, steroid, dan waktu serta dosis suplemen protein imun yang optimal.
Karena toksisitas yang signifikan dari sel CAR-T, para peneliti juga mencoba strategi untuk mengintegrasikan gen bunuh diri ke dalam sel atau mematikan ekspresi gen. Namun, masih sulit untuk mengintegrasikan sistem gen bunuh diri ke dalam semua sel CAR-T, karena banyak sistem gen bunuh diri bersifat imunogenik (misalnya, virus herpes simpleks yang mengekspresikan timus kinase) atau obat yang memicu bunuh diri harus diberikan secara intravena. Selain itu, homing sel-T dapat diubah oleh ekspresi reseptor kemokin sementara atau blokade farmakologis reseptor kemokin dapat digunakan sebagai strategi untuk meningkatkan kemanjuran dan mengurangi toksisitas.
Prospek menarik dari terapi CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mikosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
KankerFax adalah situs domestik pertama yang melakukan diagnosa kanker global dan konsultasi pengobatan. Ini bekerja sama dengan lebih dari 30 institusi diagnosis dan pengobatan kanker global dan lebih dari 300 ahli di dalam dan luar negeri untuk memberikan konsultasi dan konsultasi ahli onkologi bagi pasien dalam negeri untuk membantu pasien menerima pengujian Genetik, obat-obatan, teknologi dan perawatan uji klinis paling canggih yang dimiliki telah distandarisasi dan dipersonalisasi.
