2022 ژوئن: طبق یافته های مطالعه ای که اخیرا توسط پزشکی استنفورد در موش‌ها، یک درمان سرطان که از سلول‌های ایمنی اصلاح‌شده ژنتیکی خود بیمار برای حمله به سلول‌های سرطانی استفاده می‌کند، زمانی که بتوان آن را با داروی خوراکی خاموش و روشن کرد، ایمن‌تر و مؤثرتر است.
اولین درمان که امروزه معمولاً به عنوان سلول درمانی CAR-T شناخته می شود، موفقیت قابل توجهی در مبارزه با انواع سرطان های خون نشان داده است. با این حال، با توجه به این واقعیت که برخی از بیماران واکنش ایمنی به سلول های مهندسی شده دارند که به طور بالقوه کشنده است، درمان CAR-T معمولاً تنها پس از بررسی سایر درمان ها برای استفاده در نظر گرفته می شود.
همچنین میزان موفقیت کمتری در درمان بیمارانی که تومورهای جامد دارند، مانند تومورهایی که در سرطان های مغز و استخوان یافت می شود، داشته است. محققان بر این باورند که این به دلیل این واقعیت است که سلول‌های CAR-T مستعد دریافت سیگنال‌های بیش از حد هستند، که باعث می‌شود قبل از اینکه تومورهای جامد را ریشه کن کنند، خسته شوند. علاوه بر این، بر خلاف سرطان های خون، شناسایی اهداف مولکولی روی تومورهای جامد دشوار است. این اهداف مولکولی باید فقط روی سلول‌های سرطانی وجود داشته باشند و نه بر روی بافت طبیعی تا گزینه‌های درمانی مؤثری باشند.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
آن دسته از بیمارانی که در معرض خطر واکنش نامطلوب به سلول های اصلاح شده ژنتیکی هستند، توسط یک مکانیسم ناموفق به نام توانایی استفاده از دارو برای تعدیل سطح فعالیت سلول ها پس از تزریق مجدد به بیمار محافظت می شوند. محققان همچنین دریافتند که سلول های CAR-T اصلاح شده به طور قابل توجهی در مبارزه با سرطان های جامد در موش های آزمایشگاهی موثرتر بودند. آنها این نظریه را مطرح می‌کنند که ممکن است این اتفاق بیفتد، زیرا سلول‌ها دوره‌های استراحت کوتاه و مکرری را تجربه می‌کنند، در حالی که داروی روزانه در بدن حیوانات متابولیزه می‌شود.
کریستال مکال، MD، پروفسور خانواده ارنست و آملیا گالو و همچنین استاد اطفال و پزشکی، اظهار داشتند که آنها یک درمان CAR-T "کنترل از راه دور" را توسعه داده اند که می تواند برای هر بیمار شخصی سازی شود. این سلول‌های CAR-T اصلاح‌شده ژنتیکی نه تنها ایمن‌تر هستند، بلکه نسبت به سلول‌های CAR-T که در ابتدا ساخته شده‌اند، قدرتمندتر و همه‌کاره‌تر هستند. این یک سیستم بسیار با تکنولوژی بالا است که همه چیز در نظر گرفته شده است.
مکال نویسنده ارشد این مطالعه است و در 27 آوریل به صورت آنلاین در مجله Cell منتشر شد. نویسنده اصلی این مطالعه لوایی لبانیه است که دانشجوی کارشناسی ارشد است.
به گزارش لبانیه، من از میزان بهتر بودن سلول های SNIP CAR-T نسبت به درمان معمولی CAR-T شگفت زده شدم. «سلول‌های SNIP CAR-T موش‌های مبتلا به تومورهای جامد در استخوان و سیستم عصبی را کاملاً درمان کردند»، برخلاف درمان معمولی CAR-T، که یک شکست کامل بود.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
به کار انداختن سلول های ایمنی
سلول‌های CAR-T سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T هستند که از یک بیمار جمع‌آوری می‌شوند و به صورت مهندسی ژنتیکی در آزمایشگاه برای شناسایی و حمله به سلول‌های سرطانی با یک مولکول خاص روی سطوحشان انجام می‌شوند. سپس از این سلول ها برای ساخت سلول های CAR-T استفاده می شود. سپس می توان از سلول های CAR-T برای درمان بیماران استفاده کرد. پس از آن، آنتی ژن ها برای مبارزه با بیماری مجدداً به بیمار وارد می شوند. هنگامی که گیرنده روی سلول CAR-T به هدف روی سلول سرطانی متصل می شود، یک واکنش زنجیره ای را در داخل سلول CAR-T آغاز می کند که سیگنالی را برای کشتن سلول سرطانی به سلول ارسال می کند.
سازمان غذا و دارو (FDA) در سال 2017 مجوز اولیه استفاده از سلول درمانی CAR-T را برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد در کودکان و بزرگسالان صادر کرد. از آن زمان، استفاده از آن در بزرگسالانی که از انواع دیگر سرطان خون، مانند مولتیپل میلوما و چند نوع متمایز لنفوم رنج می برند، نیز تایید شده است. سلول‌های CAR-T که مولکول‌های دیگر یا دو هدف مولکولی را به جای یکی تشخیص می‌دهند، در حال حاضر توسط محققان آزمایش می‌شوند. شکل اصلی این درمان، مولکولی را روی سطح سلول های سرطانی به نام CD19 هدف قرار می دهد.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
در غیاب گرازوپرویر، لبانیه و همکارانش نشان دادند که سلول‌های SNIP CAR-T در موش‌های آزمایشگاهی غیرفعال می‌شوند. از سوی دیگر، پروتئاز می تواند مهار شود و سلول های SNIP CAR-T قادر به فعال شدن با تجویز خوراکی گرازوپرویر به موش ها بودند. در یک مدل موش سمیت کشنده ناشی از CAR-T، موش هایی که با سلول های SNIP CAR-T تحت درمان قرار گرفتند، پس از قطع درمان با گرازوپرویر توانستند بهبود یابند. این نشان داد که این سیستم پتانسیل این را دارد که به عنوان جایگزین ایمن تر از درمان CAR-T معمولی برای بیماران عمل کند.
به گفته لبانیه، «تلاش‌های قبلی برای ایجاد سلول‌های CAR-T قابل تنظیم با دارو، سیستم‌هایی را به دست آورده است که یا بسیار مشکل هستند یا نشتی دارند». این اولین باری است که ما توانسته ایم فعالیت آنها را تا این حد مشخص تنظیم کنیم.
علاوه بر این، مکال اظهار داشت که "زمانی که سیستم SNIP CAR-T با دوز کامل گرازوپرویر روشن است، با قدرت کامل است." و هنگامی که گرازوپرویر از بین رفت، دیگر درمانی وجود ندارد. این برای بیمارانی که از سمیت رنج می برند بسیار مهم است. ما این توانایی را داریم که از تکثیر سلول ها جلوگیری کنیم که این امر باعث می شود بیمار مدتی برای بهبودی خود وقت بگذارد. اکثر کلیدهای ایمنی دیگر برای حذف کامل سلول های CAR-T یا خاموش کردن دائمی آنها در نظر گرفته شده است. این امکان وجود دارد که بیمار از پس درمان بربیاید، اما سرطان خود را درمان نکند.
درمان تومورهای جامد
هنگامی که محققان توانایی سلول‌های SNIP CAR-T را برای مبارزه با سرطان‌های جامد در موش‌ها آزمایش کردند، دریافتند که این سلول‌ها بسیار مؤثرتر از درمان معمولی CAR-T هستند. در بسیاری از موارد، محققان توانستند موش هایی را که دارای سرطان مغز به نام مدولوبلاستوما یا سرطان استخوان معروف به استئوسارکوم بودند، درمان کنند.
به طور غیرمنتظره، آنها همچنین کشف کردند که تنظیم دوز گرازوپرویر سلول‌های CAR-T را متمایزتر می‌کند و فعالیت کشتن آنها را به سمت سلول‌های سرطانی با سطوح بالای مولکول هدف هدایت می‌کند و در عین حال بافت نرمال را با سطوح پایین‌تری از همان مولکول حفظ می‌کند. این یک کشف مهم بود زیرا توضیح می دهد که چگونه سلول های CAR-T قادر به تشخیص سلول های سرطانی و بافت طبیعی بودند. به گفته محققان، توانایی مهندسی سلول‌های CAR-T برای شناسایی مولکول‌های هدف که در سلول‌های سالم نیز وجود دارند، این پتانسیل را دارد که توانایی فرد برای مبارزه با تومورهای جامد انسانی را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد.
مکال این احتمال را "یک امکان واقعا جذاب" توصیف کرد. اگر بتوانیم فعالیت سلول‌های SNIP CAR-T را صرفاً با تنظیم دوز گرازوپرویر کاهش دهیم، می‌توانیم درمان را برای هر بیمار دقیقاً فردی کنیم. این امر یا از سمیت جلوگیری می کند یا سلول های CAR-T را به کشتن سلول های سرطانی به جای بافت طبیعی سوق می دهد. ما معتقدیم که این درمان برای سرطان از نسل بعدی است و حوزه سلول های CAR-T را متحول خواهد کرد.
سایر نویسندگان از استنفورد عبارتند از رابی مجزنر، MD، استادیار متخصص اطفال. دوروتا کلیس و شان یامادا هانتر، دکترای فوق دکترا. یک دانشمند پژوهشی ارشد به نام النا سوتیلو، دکترا. محققین علوم زیستی کریس فیشر، کیتلن پاچکو، مینا مالیپاتلولا، یوهانا ترووات، و پنگ زو، دکترای دکترا. Jose Vilches-Moure، DVM، PhD،
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
در ارتباط با این مطالعه، لبانیه، مکال، مجزنر و لین همگی به عنوان مخترعان مشترک در یک پتنت ذکر شده اند. مکال یکی از بنیانگذاران سه شرکتی است که در حال حاضر روی توسعه درمان های مبتنی بر CAR-T کار می کنند. این شرکت ها عبارتند از Lyell Immunopharma، Syncopation Life Sciences و Link Cell Therapies. لبانیه علاوه بر موسس این شرکت، مشاور شرکت Syncopation Life Sciences نیز می باشد. لبانیه، مجزنر، سوتیلو و وبر همگی مشاوران لایل ایمونوفارما و همچنین سهامداران این شرکت هستند.
برای اطلاعات کلیک کنید اینجا کلیک نمایید.
