Co je terapie T-buňkami CAR?
Terapie T-buňkami CAR, jehož celé jméno je chimerní antigenní receptorová T-buněčná imunoterapie,. Jedná se o nový typ buněčné terapie, který se používá již mnoho let, ale teprve v posledních letech je zdokonalován a klinicky využíván. Podobně jako u jiné imunoterapie je jejím základním principem využití vlastních imunitních buněk pacienta k vyčištění rakovinných buněk, rozdíl je však v tom, že se jedná o buněčnou terapii, nikoli o lék.
Proces terapie T-buňkami CAR
1: Izolujte imunitní T buňky od pacientů s rakovinou.
2: Použití technologie genetického inženýrství k přidání chimérické protilátky, která rozpoznává nádor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: V kultuře in vitro je expandováno velké množství CAR-T buněk. Obecně platí, že pacient potřebuje miliardy nebo dokonce desítky miliard CAR-T buněk (čím větší je velikost těla, tím více buněk je potřeba).
4: Expandované CAR-T buňky jsou vráceny pacientovi.
5: Pečlivě sledujte pacienty, zejména násilné reakce těla před několika dny (důvod bude popsán později), a dokončete práci.
Zlepšete proces produkce buněk
Jak vyrobit univerzální CAR-T články za účelem snížení výrobních nákladů je velkou výzvou. Jednou z možných metod je získat T buňky od dárců, vyřadit gen HLA z buněk a exprimovat neklasické molekuly HLA, aby se zabránilo rozpoznání buněk zprostředkovanému přirozenými zabijáky a buněčné lýze, čímž se vytvoří univerzální produkt T buněk. Navíc nemusí být nutné integrovat gen CAR do chromozomů T buněk, protože přechodná exprese CAR transfekovaného RNA funguje také na zvířecích modelech. Pro větší bezpečnost se doporučují média bez séra.
FDA nedávno vyvinula a zveřejnila návrh pokynů pro produkty buněčné a genové terapie, z nichž jeden vyžaduje, aby výrobci určili ukazatele aktivity těchto buněk nebo produktů genové terapie. U geneticky modifikovaných T buněk existuje mnoho faktorů, které mohou souviset s aktivitou, včetně genového nosiče, kultivačních podmínek, struktury CAR, buněčného typu a podílu buněčného typu. V současné době je nejjednodušším ukazatelem aktivity počet buněk CAR +. Přesný typ buňky však může být pro aktivitu stejně důležitý. Například dlouhodobé přežití centrálních paměťových buněk, buněk CD8 +, může být indikátorem aktivity. Většina vědců se v současnosti zaměřuje na T buňky pocházející z periferní krve. Někteří vědci použili CAR druhé generace k transdukci buněk přirozeného zabíjení.
Možná si přečtete: Terapie T-buňkami CAR v Indii
Výhody terapie T-buňkami CAR pro léčbu hematologických malignit
V posledních pěti letech se vynikající účinnost CAR-T neustále stala titulky některých výzkumných institucí. Protože existuje mnoho známých expresí antigenů na membránách krevních buněk a je relativně snadné získat leukocyty a T buňky, které jsou přirozeně domovem krevních orgánů (jako je krev, kostní dřeň a lymfatické uzliny), CAR-T buňky se nejprve používají k léčbě maligní leukémii. Užaslý.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akutní lymfoblastická leukémie appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Je důležité porozumět klíčovým charakteristikám aktivity CAR-T buněk. Exprese CAR na buněčném povrchu je nepochybně důležitá. Za druhé, dostatek CAR-T buněk musí být detekovatelný v krvi po transplantaci. CAR-T buňky lze detekovat polymerázovou řetězovou reakcí a průtokovou cytometrií. Není jasné, jaká minimální dávka CAR-T buněk je nutná, aby byla účinná. Pokud lze buňky CAR-T účinně expandovat in vivo, pak malé množství buněk CAR-T může stále produkovat dobré účinky. S ohledem na složitost produkce CAR-T buněk je velmi atraktivní mít možnost dosáhnout terapeutických účinků při nízké dávce buněk. Není pochyb o tom, že dovezené buňky musí přežít dostatek času. Na základě pozorované kinetiky odstraňování nádorových buněk musí transplantované buňky přežít in vivo alespoň několik měsíců. Na druhou stranu, pokud jsou CAR-T buňky používány pouze jako přechodná terapie pro transplantaci kostní dřeně, pak mohou trvat jen několik týdnů. Neexistuje žádná náhodná klinická studie, která by prokázala, že buňky CAR-T mohou nahradit transplantaci kostní dřeně. Ale alespoň pacienti, kteří nejsou vhodní pro transplantaci kostní dřeně, mohou dostat transplantaci CAR-T buněk.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfom and B cell hypoplasia. Syndrom z uvolnění cytokinů is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 cílená terapie and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
Může být injekčně podán glycinin jako doplňková léčba. Trvalá hypoplázie B-buněk, i při substitučních terapiích, může vést ke zvýšenému riziku infekce. B buňky se mohou zotavit poté, co CAR-T buňky zmizí v těle, takže pacienti mohou znovu přijímat CAR-T buňky. Vzhledem k tomu, že více pacientů dostává buněčnou terapii CAR-T, měl by se klinický výzkum zaměřit na studium toxických reakcí a jejich metod léčby, včetně blokády cytokinů, steroidů a optimálního načasování a dávky doplňování imunitních proteinů.
Vzhledem k významné toxicitě buněk CAR-T vědci zkoušeli také strategie pro integraci sebevražedných genů do buněk nebo pro vypnutí genové exprese. Je však stále obtížné integrovat systém sebevražedného genu do všech buněk CAR-T, protože mnoho systémů sebevražedných genů je imunogenních (například virus herpes simplex exprimujících thymus kinázu) nebo proléčiva, která indukují sebevraždu, by měla být podávána intravenózně. Kromě toho může být navádění T-buněk změněno přechodnou expresí chemokinových receptorů nebo může být použita farmakologická blokáda chemokinových receptorů jako strategie pro zvýšení účinnosti a snížení toxicity.
Vzrušující vyhlídky na terapii T-buňkami CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax je první tuzemský web, který provádí celosvětové konzultace o diagnostice a léčbě rakoviny. Spolupracuje s více než 30 světovými institucemi pro diagnostiku a léčbu rakoviny a s více než 300 odborníky doma i v zahraničí za účelem poskytování onkologických odborných konzultací a konzultací pro domácí pacienty s cílem pomoci pacientům získat nejpokročilejší genetické testování, léky, technologie a klinické studie. byly standardizovány a individualizovány.
