Problém s rakovinou plic
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of rakovina plic jsou první mezi muži a výskyt a úmrtnost žen jsou druhé. Každý rok je 17. listopadu „Mezinárodní den rakoviny plic“ a rok 2015 je „Prvním rokem přesné medicíny“. Doufáme, že v tento zvláštní den předáme více znalostí o rakovině plic lidem s pacienty s rakovinou plic kolem nás: rakovina plic není nevyléčitelná nemoc, vědecká prevence a léčba rakoviny plic, počínaje pochopením rakoviny plic.
Příčiny rakoviny plic
Mezi hlavní příčiny rakoviny plic patří kouření, znečištění životního prostředí, expozice na pracovišti, chronické plicní onemocnění a genetická náchylnost. Mezi nimi je kouření prvním vysoce rizikovým faktorem pro výskyt rakoviny plic. Více než 80% rakoviny plic je považováno za příčinu kouření a u kuřáků je více než 10krát větší pravděpodobnost vzniku rakoviny plic než u nekuřačů. Ženy, které nekouří, budou mít o 30% zvýšené riziko rakoviny plic, protože jejich manžel kouří. Zejména populace „tří 20“, to znamená lidé, kteří kouřili déle než 20 let, lidé, kteří začali kouřit před dosažením věku 20 let, a lidé, kteří kouří více než 20 cigaret denně, jsou vysoce rizikové skupiny. pro rakovinu plic. Vzhledem k velmi vysokému počtu kuřáků v Indii je výskyt rakoviny plic zde velmi vysoký.
Faktory prostředí, jako je kouření, expozice na pracovišti a znečištění životního prostředí, budou mít různou „patogenitu“ pro lidi s různým genetickým pozadím; například někteří lidé splňují podmínky „tří 20“, ale nedostanou rakovinu plic, zatímco jiní dostali rakovinu plic. Geneticky tento rozdíl nazýváme „genetická náchylnost“.
Citlivost na rakovinu plic
Genetická náchylnost znamená, že vlivem genetických faktorů nebo určité genetické vady má vlastnosti náchylnosti k určitým chorobám. Jak již bylo zmíněno výše, když různí lidé kouří stejné množství, u některých lidí se rozvine rakovina plic a u některých se rakovina plic neobjeví. To může být určeno genetickou náchylností. Genetická náchylnost k rakovině plic je další důležitou oblastí výzkumu rakoviny plic. Ačkoli většina rakovin plic nesouvisí s přímými genetickými faktory, s výjimkou některých familiárních rakovin plic, vědci pomocí výzkumných metod analýzy genomové asociační analýzy našli některé geny a lokusy související s genetickou náchylností k rakovině plic.
Rodina cytochromu P450 je důležitým oxidativním metabolickým enzymem podílejícím se na metabolismu mnoha důležitých léků. Několik členů jeho rodiny, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 a CYP2A13, má více míst na genech, které jsou spojeny s rizikem rakoviny plic. Souvisí to s metabolickou kapacitou chemikálií přiváděných do těla, jako je kouření a látky znečišťující životní prostředí: lidé se špatnou metabolickou kapacitou mohou s větší pravděpodobností hromadit látky, jako jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (PAH), které mohou způsobit poškození plicní tkáně.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits nádor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Samozřejmě stále existuje mnoho studií o genetické citlivosti související s rakovinou plic, a zde je jen několik. Předpokládá se, že s prohlubováním výzkumu bude identifikováno více genů citlivosti na rakovinu plic a postupně bude také odhalen vztah mezi těmito citlivými místy a případnou rakovinou plic.
Přesný lék na rakovinu plic
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a členové jeho rodiny hrají důležitou karcinogenní roli tím, že regulují buněčnou proliferaci, apoptózu, migraci a angiogenezi nádoru. Změny signálních molekul EGFR zahrnují výskyt a vývoj různých maligních nádorů. I když mechanismus, kterým mutace EGFR způsobují rakovinu, není zcela objasněn, je zřejmé, že mutace EGFR mohou zvýšit aktivitu tyrosinproteinkinázy.
Ve Spojených státech a Asii má asi 10% a 35% pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic mutace EGFR. Tyto mutace se většinou vyskytují v exonech 18-21, z nichž asi 90% mutací jsou delece nebo exony exonu 19. Bodová mutace Son 21 L858R. Tyto mutace zvyšují aktivitu EGFR kinázy, což vede k aktivaci následných signálních drah. Ve většině případů jsou mutace EGFR často doprovázeny jinými typy mutací nebo přesmyků, jako jsou mutace KRAS a přesmyky ALK.
V současnosti jsou molekulárně cílené léky vyvinuté pro EGFR rozděleny hlavně do dvou kategorií: 1. Inhibitory tyrosinkinázy s malou molekulou (TKI), jako je gefitinib a erlotinib, a icotinib nezávisle vyvinuté v Číně. v intracelulární doméně EGFR; 2. Léky s monoklonálními protilátkami (mAb), jako je cetuximab a panitumumab, které se vážou na extracelulární doménu EGFR, blokování závisí na aktivaci ligandu EGFR. Výše uvedená léčiva blokují intracelulární signální dráhy zprostředkované EGFR prostřednictvím intracelulárních a extracelulárních drah, čímž inhibují růst a migraci nádorových buněk, podporují apoptózu nádorových buněk a zvyšují citlivost na chemoterapii.
KRAS
RAS je běžný onkogen v lidských nádorech. Geny spojené s lidskými nádory v genové rodině RAS jsou složeny z K-ras, H-ras a N-ras. Mezi nimi K-ras (v-Ki-ras2 myší Kirsten sarkom virový onkogen Nejvyšší míra mutací homologů je 17-25 %; zároveň je gen K-ras také onkogenním genem s nejvyšší frekvencí mutací u všech nádorů a asi 10–20 % nádorů souvisí s abnormální aktivací K-ras. Dokáže řídit dráhu růstu buněk; když je abnormální, způsobí, že buňka pokračuje v růstu a zabrání apoptóze, která následně vede k rakovině.
K-ras protein je také klíčovým regulátorem v downstream signální cestě EGFR. Po mutaci genu K-ras je vždy v aktivovaném stavu, takže není ovlivněn upstream signálem EGFR. V tomto stavu je léčba léky zaměřenými na EGFR neplatná. Nejběžnějším způsobem karcinogenních mutací v genu K-ras jsou bodové mutace na kodonech 12, 13 a 61 na N-konci a mutace kodonu 12 jsou nejčastější.
BRATR
BRAF (myší sarkomový filtr toxin (v-raf) karcinogen homolog B1) je lokalizace genu
ted downstream od KRAS v signální dráze EGFR a kóduje proteinovou kinázu serin / threonin v dráze MAPK. Enzym přenáší signál z RAS na MEK1 / 2, a tak se podílí na regulaci různých biologických událostí v buňce.
Výzkumné skupiny doma i v zahraničí uvádějí, že BRAF má různé podíly mutací u rakoviny plic. Tyto mutace se vyskytovaly hlavně v aktivační oblasti exonu 15 a přibližně 92% z nich bylo lokalizováno v nukleotidu 1799 (T mutace na A), což vedlo k nahrazení kódované valiny kyselinou glutamovou (V600E). Tato mutace může způsobit, že si u pacientů vyvine rezistence na léky proti protilátkám, jako je cetuximab.
Verofinil je nereceptorový inhibitor tyrozinkinázy, který selektivně inhibuje protein BRAF umístěný na vstupu do dráhy MAPK/ERK. Schváleno pro léčbu maligních onemocnění melanomje prvním schváleným inhibitorem tyrozinkinázy pro nádory nesoucí gen BRAF (mutace V600E). Klinické studie ukázaly, že lék má účinnost 42.9 % pro pacienty s tímto melanomem, ale je v podstatě neúčinný u těch, kteří nebyli mutováni.
ALK
ALK (anaplastický lymfom kináza) kóduje receptor tyrosin kinázy a patří do superrodiny inzulínových receptorů. ALK proteiny hrají důležitou roli ve vývoji mozku a mohou ovlivnit nervový systém specifických neuronů. FDA schvaluje přípravek ZYKADIA pro pacienty s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří mají ALK pozitivní progresi nebo nemohou užívat crizotinib, a crizotinib (XALKORI) je schválen FDA pro ALK pozitivního pacienta s nemalobuněčným karcinomem plic. Přeskupená ALK představuje 5 % výskytu NSCLC. V roce 2010 New England Journal of Medicine uvedl, že 82 z 1001 rakoviny plic byly ALK-pozitivní léky, s efektivní mírou 60.8%. 347 pacientů s ALK pozitivní (včetně selhání chemoterapie na bázi platiny) randomizovaných k léčbě krizotinibem a chemoterapií významně zlepšilo podíl kontroly nádoru.
Klinické studie prokázaly, že po použití ceritinibu u 180 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic spojeným s ALK mělo 60% pacientů účinné lékové reakce, z toho u 121 pacientů, kteří dříve užívali krizotinib, byla míra odpovědi 55.4%, 59 pacienti, kteří nedostali žádnou léčbu, mají míru odpovědi 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) gen kóduje transmembránový glykoprotein typu I nadrodiny imunoglobulinu, který je asociován s jeho ligandy PD-L1, PD- Kombinace L2 má inhibiční účinek na aktivaci lymfocytů, zprostředkovává negativní regulační signál imunitní odpovědi a indukuje apoptózu protinádorových T buněk. PD1 může také regulovat antigen-specifické T buňky v lymfatických uzlinách regulací genu Bcl-2. Nashromáždění. Hraje specifickou regulační roli při tumorigenezi, virových infekcích a autoimunitních onemocněních. PD1 a jeho ligand PD-L1 patří do kostimulační molekuly rodiny B7. Tato molekula má široký profil tkáňové exprese a vysokou expresi na některých liniích nádorových buněk. Mnoho studií ukázalo, že to souvisí s mechanismem imunitního úniku nádorů. Signální dráha zprostředkovaná PD1 a jeho ligandem PD-L1 se stává jednou z metod klinické léčby onemocnění pomocí imunologické intervence.
PD-L1
Molekuly proteinů se v normálních tkáních téměř neexprimují, ale jsou všudypřítomné na povrchu lidské rakoviny plic, rakovina vaječníků, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imunoterapie. Toto je zdaleka nejúspěšnější imunoterapeutická strategie ze všech typů nádorů s mírou přetrvávající odpovědi nádoru 10–15 %.
Vzhledem k tomu, že koncept přesného lékařství pokračuje v pokroku, klinika začala používat mutace k rozlišení nádorů spíše než tkáňových zdrojů. Například pokud genová mutace související s karcinom prsu cílené léky se nacházejí u rakoviny plic, pak mohou být tyto léky na rakovinu prsu použity při léčbě rakoviny plic; National Cancer Institute (NCI) zahájil související klinický výzkum (NCI-MATCH). Věřím, že v blízké budoucnosti bude tento koncept plně praktikován na klinice.
Prevence rakoviny plic
Aby se předešlo vědecké prevenci rakoviny plic, kromě odmítnutí aktivního a pasivního kouření, věnování pozornosti a aktivní léčbě chronických plicních chorob, snižování znečištění ovzduší uvnitř i venku a udržování ventilace po ventilaci je třeba každý rok provádět pravidelné lékařské prohlídky. Jeho popularita hrála důležitou roli při včasném odhalení rakoviny plic. Pro obyčejné lidi bude pochopení jejich genetického původu a vědomí sebe sama zárukou zdravého života.
