V únorury 2023, a phase 1 trial at a single institution found that it was safe and possible for people with heavily pretreated large B-cell lymphoma (LBCL) to use CD22-directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy after relapse on CD19-directed Terapie T-buňkami CAR. In addition, patients exhibited high overall response rates (ORRs), and complete responses (CRs) in these patients were found to be durable.
A presentation by lead study author Matthew J. Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine in the Division of Bone Marrow Transplant & Cellular Therapy at the Stanford Cancer Institute, said, “A single infusion of CAR22 produced high response rates in heavily pretreated large B-cell lymphoma patients who relapsed after CAR19.” Frank is the director of the study and an assistant professor of medicine.
V režii CD19 Terapie T-buňkami CAR has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank uvedl: "Po chronickém relapsu je nedostatek léčebných terapií." Vzhledem ke špatné prognóze pacientů, kteří po léčbě karnitinem recidivují, existuje naléhavá neuspokojená poptávka po nových terapiích.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell non-Hodgkinův lymfom were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Všichni pacienti v souboru měli relabující/refrakterní LBCL, včetně jinak nespecifikovaného difuzního LBCL, transformovaný folikulární lymfom, lymfom marginální zóny, chronická lymfocytární leukémie/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patients received either 1 x 106 (dose level 1) or 3 x 106 (dose level 2) of the CD22-targeted drug (dose level 2). Prior to infusion, patients received intravenous fludarabine (30 mg/m2) and cyclophosphamide (500 mg) to administer lymphodepleting chemotherapy.
The primary objectives of the study were manufacturing feasibility, the phase 2 dose recommendation, safety, and toxicity. The investigator-assessed ORR, duration of response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), CAR T associated toxicity, CD22 antigen expression, CAR-positive cell levels in the blood, and serum cytokine profiling were secondary endpoints.
Ze 41 zařazených pacientů byl produkt CAR T buněk úspěšně vyroben pro 38 (95 %), protože 2 měli nedostatek T buněk pro leukaferézu. Průměrná doba mezi leukaferézou a infuzí byla 18 dní.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymfom. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Střední doba sledování u všech pacientů byla 18.4 měsíce (rozmezí: 1.5-38.6), v tomto okamžiku byla ORR 68 % a míra CR 53 %. Medián PFS byl 2.9 měsíce (95% interval spolehlivosti [CI], 1.7-NR) a medián OS byl 22.5 měsíce (95% CI, 8.3-NR).
Při hladině dávky 1 (n = 29) byli pacienti sledováni po dobu mediánu 14.1 měsíce (rozmezí 1.5-38.6), což prokázalo 66% ORR a 52% míru CR. Medián přežití bez progrese byl 3.0 měsíce (95% CI, 1.6-NR) a medián celkového přežití byl NR (95% CI, 8.3-NR).
Při hladině dávky 2 (n = 9) byl medián sledování 27.1 měsíce (rozmezí: 24.7-33.5), ORR 78 % a míra CR 55 %. Medián PFS byl 2.6 měsíce (95% interval spolehlivosti: 1.3-NR) a medián OS byl 22.5 měsíce (95% interval spolehlivosti: 5.5-NR).
Pouze u 1 z 20 pacientů, kteří dosáhli CR, došlo k relapsu k datu limitu dat, což naznačuje, že CR jsou trvalé. Do třetího měsíce tak učinili všichni pacienti, kteří dosáhli pokroku v léčbě.
U 95% pacientů syndrom uvolnění cytokinů was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemofagocytární lymfohistiocytóza.
Jeden pacient na dávkové hladině 2 zemřel na sepsi 40. den a u jednoho pacienta se vyvinula myelodysplazie/akutní myeloidní leukémie související s léčbou bez známek relapsu LBCL 11 měsíců po léčbě zaměřené na CD22.
Doporučená úroveň dávky pro fázi 2 byla stanovena na 1.
Dříve publikované informace podrobně popsaly léčbu prvních tří pacientů.
Všichni dva pacienti měli vysoce rizikové charakteristiky a podstoupili alespoň pět předchozích léčebných linií, včetně terapie CAR T-buňkami zaměřené na CD19. Jeden z pacientů předtím podstoupil dvě terapie CAR T-buňkami, z nichž druhá byla zaměřena na CD19 a CD20. Všichni tři pacienti dosáhli CR, přičemž pacient 3 dosáhl CR 28. den. CR byly uchovávány déle než tři roky.
Frank také poznamenal, že „rozšíření CAR22 je desetkrát větší a trvalejší než CAR19“.
To learn more about patients who have relapsed after CD19-directed CAR T-cell therapy, a planned multicenter phase 2 trial of this agent is being set up. The trial will likely begin this summer.
Reference
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B buněčný lymfom who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22-řízená terapie CAR T-buňkami indukuje kompletní remise u CD19-řízeného CAR-refrakterního velkobuněčného B-lymfomu. Krev. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
