Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) je vzácný, život ohrožující stav způsobený nadměrně aktivní, abnormální odpovědí imunitního systému. Imunitní systém je přirozený obranný systém těla proti cizím nebo napadajícím organismům nebo látkám. Imunitní systém je komplexní síť buněk, tkání, orgánů a proteinů, které spolupracují, aby udržely tělo zdravé. U hemofagocytární lymfohistiocytózy imunitní systém reaguje na podnět nebo „spouštěč“, často na infekci, ale reakce je neúčinná a abnormální. Tato neúčinná, abnormální reakce způsobuje řadu příznaků a symptomů, které, pokud nejsou léčeny, mohou potenciálně ohrozit život. Někteří postižení jedinci mohou mít genetickou predispozici k rozvoji hemofagocytární lymfohistiocytózy. Toto je známé jako primární nebo familiární forma. U jiných jedinců se porucha vyskytuje sporadicky, obvykle když existuje základní predisponující stav nebo porucha. Toto je známé jako sekundární forma. Sekundární formy jsou běžnější než familiární formy. Hemofagocytární lymfohistiocytóza postihuje nejčastěji kojence od narození do 18 měsíců, ale může postihnout jedince jakéhokoli věku. Včasná diagnostika a včasná léčba je nezbytná.

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) je stav s různými základními příčinami. K popisu tohoto stavu se používá několik názvů. Familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza (FHL) označuje genetické formy, které jsou způsobeny abnormální variantou v genu. Od dubna 2018 byly jako příčiny identifikovány abnormality ve více genech. Syndrom aktivace makrofágů (MAS) je termín používaný pro hemofagocytární lymfohistiocytózu, která se vyskytuje u lidí s autoimunitním nebo autozánětlivým onemocněním. Jedná se o druh sekundárního HLH. Onemocnění nejčastěji spojená s MAS jsou juvenilní systémová artritida, Stillova choroba s nástupem v dospělosti a systémový lupus erythematodes.

Známky a příznaky

Nástup hemofagocytární lymfohistiocytózy, stejně jako závažnost stavu, se může u jednotlivých jedinců značně lišit. Konkrétní symptomy, které se samy projevují, se mohou také značně lišit, ačkoli stav obvykle vede k postižení více orgánů. Ve většině případů se u infikovaných objeví horečky, vyrážka, hepatomegalie (abnormálně zvětšená játra) a splenomegalie (abnormálně zvětšená slezina) (splenomegalie). Je možná dlouhotrvající a přetrvávající horečka, která v mnoha případech nereaguje na léčbu antibiotiky. Existují také případy, kdy jsou lymfatické uzliny abnormálně velké (lymfadenopatie). Lymfatický systém je oběhová síť tvořená cévami, kanálky a uzlinami, které filtrují a distribuují určité bílkoviny bohaté (lymfy) a krevní buňky do různých částí těla. Lymfatické uzliny jsou součástí lymfatického systému. Lymfatické uzliny jsou relativně malé útvary, které lze nalézt ve shlucích po celém těle. Hrají roli v procesu filtrování nebo odvádění škodlivých látek z těla.

Tyto předběžné známky a symptomy se označují jako nespecifické. To znamená, že tyto příznaky a symptomy jsou společné pro širokou škálu dalších poruch nebo stavů, což může ztěžovat získání přesné diagnózy.

Ti, kteří jsou postiženi, mohou také trpět nízkými hladinami cirkulujících červených krvinek (anémie) a také nízkými hladinami cirkulujících krevních destiček (trombocytopenie). Krevní destičky jsou zodpovědné za srážení krve a zastavování krvácení, zatímco červené krvinky jsou zodpovědné za přenos kyslíku do celého těla. Anémie může způsobit, že se člověk cítí unavený, má zvýšenou potřebu spánku, pociťuje slabost, točení hlavy, závratě, podrážděnost, bolesti hlavy, bledou barvu kůže, potíže s dýcháním (dušnost) a srdeční příznaky. Anémie může také způsobit nepravidelnost srdeční frekvence. Lidé, kteří mají trombocytopenii, mají větší pravděpodobnost vzniku nadměrných modřin po menším poranění a spontánnímu krvácení ze sliznic, zejména dásní a nosu.

Řada neurologických symptomů, jako jsou křeče, změny duševního stavu a podrážděnost, paralýza (obrna) určitých hlavových nervů a potíže s koordinací volních pohybů, jsou možné u podskupiny těch, kteří jsou tímto stavem postiženi (ataxie). Lidé, kteří jsou postiženi tímto stavem, jsou ohroženi rozvojem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie, který se vyznačuje náhlým nástupem bolestí hlavy, změnami vědomí, záchvaty a poruchami vidění. U pacientů s familiární hemofagocytární lymfohistiocytózou jsou neurologické komplikace přítomny téměř vždy.

V závislosti na tom, který orgánový systém je u daného jedince postižen, může člověk zaznamenat také následující další příznaky: Tyto příznaky mohou zahrnovat výrazné potíže s dýcháním (porucha funkce plic), závažný nízký krevní tlak (hypotenze), zánět jater (hepatitida), dysfunkci ledvin zežloutnutí kůže a očního bělma (žloutenka), otok v důsledku nahromadění tekutiny (edém), otok břicha v důsledku nahromadění tekutiny (ascites) a různé kožní problémy včetně rozsáhlého zarudnutí kůže v důsledku zánětu (erytrodermie ), vyrážky, krevní skvrny (purpura), alopecie a alopecie (petechie).

Příčiny

Primární a sekundární (získané) formy hemofagocytární lymfohistiocytózy jsou dvě primární klasifikace tohoto stavu. Tento stav je konečným výsledkem abnormální a neúčinné reakce imunitního systému na podnět, známý také jako „spouštěč“. Základní mechanismy, které vedou k rozvoji příznaků a symptomů, jsou poměrně komplikované. Dochází ke zvýšení produkce i aktivity buněk imunitního systému známých jako histiocyty a T buňky. Jedná se o různé typy bílých krvinek, které se nacházejí v lidském těle. Bílé krvinky jsou primární buňky, které tvoří imunitní systém a pomáhají tělu v boji proti infekci.

Histiocyty, které jsou také označovány jako makrofágy, jsou velké fagocytární buňky, které normálně hrají roli v reakci imunitního systému na poranění a infekci. Jakákoli buňka, která funguje jako „vychytávač“ tím, že pohltí cizí mikroorganismy nebo buněčné zbytky a poté je zničí, je známá jako fagocytární. Kromě toho jsou makrofágy zodpovědné za sekreci cytokinů, což jsou proteiny, které mohou buď stimulovat nebo inhibovat aktivitu jiných buněk imunitního systému a podporovat zánět v reakci na onemocnění. Nadměrná produkce cytokinů bude mít v dlouhodobém horizontu za následek vážné poškození tkání. Ve stavu známém jako hemofagocytóza mohou makrofágy trpět chybou, která způsobuje, že konzumují a ničí zdravou tkáň, včetně zdravých krvinek. Cytotoxické lymfocyty, které se skládají z T buněk a přirozených zabíječských buněk, nepracují na svou plnou kapacitu. Tyto buňky eradikují jakékoli jiné buňky, které jsou nezdravé, ve stresu nebo infikované patogenem. HLH je charakterizována neschopností cytotoxických lymfocytů eliminovat aktivované makrofágy, což má za následek abnormální akumulaci těchto buněk v orgánech a tkáních těla. Tato abnormální akumulace dále aktivuje tuto neúčinnou imunitní odpověď. Tyto abnormality imunitního systému jsou hlavní příčinou charakteristických příznaků stavu, kterými jsou nadměrný zánět a destrukce tkáně.

Primární hemofagocytární lymfocytóza

Primární forma byla spojena s abnormálními variantami v řadě genů. Pokyny pro tvorbu proteinů, které se podílejí na celé řadě procesů v celém těle, jsou obsaženy v genech. Když gen podstoupí mutaci, výsledný proteinový produkt může být nedostatečný, nepřítomný, nadprodukovaný nebo jinak nějakým způsobem pozměněný. To může mít vliv na velké množství tělesných orgánů a systémů v závislosti na funkcích, které daný protein vykonává.

Bylo zjištěno, že alespoň čtyři odlišné geny vedou ke genetické predispozici k rozvoji hemofagocytární lymfohistiocytózy. Tato genetická predispozice se může přenášet z rodičů na děti. Osoba má genetickou predispozici pro určitou poruchu, pokud je nositelem jednoho nebo více genů pro tuto poruchu. Porucha se však u této osoby neprojeví, pokud neexistují další faktory, které pomáhají poruchu spustit. Čtyři geny jsou PRF1 (pro familiární hemofagocytární lymfocytózu typu 2), UNC13D (pro familiární hemofagocytární lymfocytózu typu 3), STX11 (pro familiární hemofagocytární lymfocytózu typu 4) a STXBP2 (pro familiární hemofagocytární lymfocytózu typu 2). (familiární hemofagocytární lymfocytóza typu 5). Dosud nebylo stanoveno, který gen je zodpovědný za familiární hemofagocytární lymfocytózu typu 1.

Tyto geny jsou zodpovědné za produkci proteinů, které hrají zásadní roli v imunitním systému. Mají svou roli v deaktivaci nebo zničení aktivovaných imunitních buněk, jakmile jejich služby již nejsou vyžadovány. Tyto variace (mutace) v těchto genech způsobují, že geny buď produkují nedostatečné množství proteinu, nebo produkují verze proteinu, které jsou méně účinné. V důsledku toho aktivované imunitní buňky, které by měly být vypnuty nebo zničeny při normálním běhu událostí, nadále existují a vykonávají své funkce, případně způsobují poškození zdravých buněk a tkání.

Kombinace genů pro určitou vlastnost, které jsou obsaženy na chromozomech, které jsou zděděny po matce i otci, je tím, co určuje, zda člověk bude mít genetické onemocnění, či nikoli. Když jedinec zdědí stejný variantní gen pro stejnou vlastnost od obou svých rodičů, může to u tohoto jedince vést k rozvoji recesivních poruch. Pokud jedinec obdrží jeden gen, který je normální, a jeden gen, který je odpovědný za onemocnění, pak bude jedinec přenašečem onemocnění, ale typicky nebude vykazovat žádné příznaky onemocnění. S každým těhotenstvím existuje 25procentní šance, že dva přenašeči přenesou vadný gen na své potomky a v důsledku toho se jim narodí dítě, které je tímto onemocněním postiženo. S každým těhotenstvím existuje padesátiprocentní šance, že se narodí dítě, které sdílí stejný status přenašeče jako rodiče. Existuje šance jedna ku čtyřem, že dítě zdědí normální geny od obou svých rodičů a bude normální, pokud jde o jejich genetickou výbavu pro tuto konkrétní vlastnost. Samci i samice jsou vystaveni stejné míře nebezpečí.

Složení heterozygoti jsou jedinci, kteří mají různé varianty ovlivňující každou kopii jednoho z genů nemoci, zatímco digenická dědičnost se týká jedinců, kteří zdědí nemoc od obou svých rodičů. Mají abnormální variantu ve dvou různých genech, o kterých je známo, že jsou spojeny s hemofagocytární lymfohistiocytózou, což je to, co se rozumí termínem „genická dědičnost“.

U jedinců, kteří jsou postiženi tímto stavem, může být diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza jako příznak rozsáhlejší genetické poruchy. Tyto stavy zahrnují Hermanského-Pudlakův syndrom, intoleranci lysinurického proteinu, Griscelliho syndrom typu 2, Chediak-Higashiho syndrom, X-vázanou lymfoproliferativní poruchu, XMEN onemocnění, deficit kinázy T buněk indukovatelný interleukinem-2, deficit CD27 a interleukin-2-indukovatelný Nedostatek kinázy T buněk. Mezi další stavy patří Je možné, že hemofagocytární lymfohistiocytóza je jediným klinickým problémem, se kterým se někteří lidé s těmito poruchami potýkají.

Sekundární hemofagocytární lymfocytóza

U lidí, kteří mají sekundární (nebo získanou) hemofagocytární lymfohistiocytózu, se tato porucha rozvine v důsledku přehnané a abnormální reakce jejich imunitního systému, k níž dochází z důvodů, které nejsou zcela pochopeny. V rodině pacienta není tento stav v anamnéze a nebyly nalezeny žádné identifikovatelné genetické rizikové faktory. Stavy, jako jsou virové infekce, zejména virus Epstein-Barrové, další infekce včetně bakteriálních, virových a plísňových infekcí, oslabený nebo snížený imunitní systém, autoimunitní onemocnění, autozánětlivá onemocnění, revmatologická onemocnění, jako je juvenilní idiopatická artritida, metabolické poruchy a rakoviny, jako je tak jako non-Hodgkinův lymfom všechny mohou vést k sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóze.

U hemofagocytární lymfohistiocytózy přesný způsob, jakým tyto predisponující stavy způsobují příznaky a symptomy, a konkrétněji, jak způsobují neúčinnou a abnormální imunitní odpověď, není plně objasněn. To je jeden z důvodů, proč je onemocnění tak obtížné léčit.

Diagnóza 

Stanovení diagnózy vyžaduje zjištění charakteristických symptomů, sestavení vyčerpávající anamnézy pacienta, vyčerpávající klinické hodnocení a provedení četných specializovaných testů. Diagnostická kritéria pro hemofagocytární lymfohistiocytózu byla podrobně popsána v souboru pokynů, které byly publikovány. Když je přítomno pět z následujících osmi příznaků, může být stanovena klinická diagnóza. Pokud je přítomno všech osm symptomů, nelze stanovit klinickou diagnózu. Těmito osmi příznaky jsou horečka, abnormálně velká slezina (splenomegalie), nízké hladiny červených krvinek, bílých krvinek nebo krevních destiček (cytopenie), abnormálně vysoké hladiny typu tuku v krvi zvaného triglycerid (hypertriglyceridémie) nebo abnormálně nízké hladiny specifického proteinu srážení krve (hypofibrinogenemie); destrukce krvinek makrofágy (hemofagocytóza) v

Vzhledem k tomu, že symptomy hemofagocytární lymfohistiocytózy nejsou zvláště specifické, je běžné, že postižení jedinci trpěli delším onemocněním a byli před stanovením diagnózy hospitalizováni.

Hladiny červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček lze měřit pomocí kompletního krevního obrazu, který lze měřit pomocí krevních testů, které vám nařídí lékař. Abnormálně vysoká hladina feritinu, stejně jako abnormálně vysoká hladina triglyceridů, lze zjistit pomocí krevních testů. Kromě toho mohou lékaři používat krevní testy k hledání příznaků infekce v krvi a mohou také provádět testy k hodnocení účinnosti srážení krve (koagulační studie). Dalším typem vyšetření, které mohou lékaři nařídit, jsou testy, které hodnotí zdraví a funkčnost jater.

Biopsie kostní dřeně, které zahrnují chirurgické odstranění vzorku tkáně a jeho následné vyšetření pod mikroskopem, se někdy provádějí za účelem vyšetření přítomnosti hemofagocytózy, známek infekce nebo infekčních organismů a nahromadění makrofágů.

U některých jedinců lze diagnózu hemofagocytární lymfohistiocytózy ověřit pomocí molekulárně genetického testování. Molekulárně genetické testování, které dokáže detekovat mutace v jednom ze čtyř konkrétních genů, o nichž je známo, že způsobují familiární formy této poruchy, je nabízeno pouze jako diagnostická služba ve specializovaných laboratořích. Toto testování však dokáže odhalit mutace v jednom z genů.

Zacházení 

Specifické příznaky, které se projevují u každého jedince postiženého hemofagocytární lymfohistiocytózou, jsou tím, na co se léčba tohoto stavu zaměřuje. Je možné, že léčba bude vyžadovat společné úsilí skupiny specialistů. Léčba může vyžadovat metodické a všeobjímající plánování pediatrů, hematologů, onkologů, imunologů, genetiků (u familiárních forem), sociálních pracovníků a případně i dalších zdravotnických pracovníků. Dále je nutné zajistit psychosociální podporu celé rodině. Genetické poradenství může být užitečné pro postižené jedince i pro rodiny těchto jedinců.

Jednotlivé terapeutické postupy a intervence se mohou lišit v závislosti na široké škále prvků, jako je základní příčina; přítomnost nebo nepřítomnost určitých příznaků; celková závažnost symptomů a poruchy; věk jednotlivce a celkový zdravotní stav; a/nebo další aspekty. Rozhodnutí týkající se použití specifických léčebných režimů a/nebo jiné léčby by měli učinit lékaři a další členové zdravotnického týmu po pečlivé konzultaci s pacientem. Tato rozhodnutí by měla být založena na podrobnostech případu pacienta a také na komplexní diskuzi o potenciálních přínosech a rizicích, včetně možnosti nežádoucích účinků a dlouhodobých účinků. Je třeba vzít v úvahu i další relevantní faktory.

Lidé, kteří jsou postiženi tímto stavem a jejichž celkový zdravotní stav je dostatečný, mohou být schopni podstoupit léčbu základního onemocnění. To může zahrnovat užívání antibiotik k léčbě základní infekce nebo přijetí vhodné léčby autoimunitních poruch nebo rakoviny. Pokud je základní stav léčen, je možné, že bude odstraněn i „spouštěč“, který způsobil abnormální odpověď imunitního systému.

Lidé, kteří byli postiženi a jejichž zdravotní stav se zhoršuje, je naléhavě nutné léčit léky, které jsou specifické pro hemofagocytární lymfohistiocytózu. Doporučení k léčbě této poruchy byla poprvé publikována společností Histiocyte Society v roce 1994. (HLA-94). Byly také studie, které byly publikovány v roce 2004 (HLA-2004), které přinesly mírně odlišné výsledky.

Tyto léčebné plány zahrnují použití chemoterapie a také léků, které tlumí aktivitu imunitního systému (imunosupresiva). Specificky se zaměřují na hyperaktivní buňky imunitního systému a ničí je, což zase pomáhá snižovat potenciálně letální zánět, který je charakteristický pro hemofagocytární lymfohistiocytózu.

Po počáteční léčbě, která obvykle trvá 6 až 8 týdnů, jsou pacienti postupně převedeni z léků, které užívali, na jiné léky. Pokud ti, kteří jsou postiženi tímto stavem, nevykázali pozitivní odpověď na tuto léčbu, může být navržena alogenní transplantace kmenových buněk. Jedinci, kteří mají abnormální variantu ve známém genu HLH, postižení centrálního nervového systému nebo neléčitelnou rakovina krve (hematologická malignita) jsou také kandidáty na tuto léčbu, která je pro ně doporučována.

Alogenní transplantace kmenových buněk je postup, při kterém jsou kmenové buňky od pacienta, který je postižen nemocí, nahrazeny kmenovými buňkami od dárce, který je zdravý a má stejnou genetickou výbavu jako pacient. Kmenové buňky jsou specializované buňky, které se nacházejí v kostní dřeni a jsou zodpovědné za produkci různých typů buněk v krvi (např. červené krvinky, bílé krvinky, krevní destičky).

Pacientům s tímto stavem jsou podávány extrémně vysoké dávky buď chemoterapie nebo ozařování ve snaze vymýtit jejich kmenové buňky. Dále kmenové buňky od dárce zaujmou své místo v těle pacienta. Alogenní transplantace kmenových buněk je postup, který s sebou nese vysokou úroveň rizika a má potenciál způsobit nežádoucí účinky.

Protože mají nízké hladiny cirkulujících červených krvinek nebo krevních destiček, někteří z postižených jedinců mohou vyžadovat krevní transfuzi. Antibiotika jsou jednou z metod, kterou mohou lékaři svým pacientům doporučit, aby zabránili nástupu infekce (profylaktická terapie).

Léčba dětských a dospělých pacientů s primární HLH, kteří mají refrakterní, recidivující nebo progresivní onemocnění nebo kteří netolerují konvenční terapii HLH, byla schválena pro použití Gamifant (emapalumab) v roce 2018. Sobi bude mít na starosti marketing Gamifant.