June 2022: Према налазима студије коју је недавно објавио Станфорд Медицине код мишева, третман рака који користи сопствене генетски модификоване имуне ћелије пацијента у циљу напада на ћелије рака је сигурнији и ефикаснији када се може укључити и искључити оралним лековима.
Први третман, који се сада обично назива ЦАР-Т ћелијска терапија, показао је изузетан успех у борби против разних врста рака крви. Међутим, због чињенице да неки пацијенти имају имунолошку реакцију на конструисане ћелије која је потенцијално фатална, ЦАР-Т терапија је обично резервисана за употребу тек након што се прво истраже други третмани.
Такође је имао нижу стопу успеха у лечењу пацијената који имају солидне туморе, као што су они који се налазе код карцинома мозга и костију. Истраживачи верују да је то због чињенице да су ЦАР-Т ћелије подложне примању прекомерне количине сигнализације, због чега се исцрпљују пре него што могу да искорене чврсте туморе. Поред тога, за разлику од рака крви, тешко је идентификовати молекуларне мете на чврстим туморима. Ове молекуларне мете морају бити присутне само на ћелијама рака, а не на нормалном ткиву да би биле ефикасне опције лечења.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Они пацијенти који су у ризику од нежељене реакције на генетски модификоване ћелије заштићени су механизмом који је сигуран од отказа који се назива способношћу употребе лекова за модулацију нивоа активности ћелија након што су поново унете у пацијента. Истраживачи су такође открили да су модификоване ЦАР-Т ћелије биле знатно ефикасније у борби против чврстих карцинома код лабораторијских мишева. Они претпостављају да би то могао бити случај јер су ћелије искусиле кратке и поновљене периоде одмора док су се дневни лекови метаболисали у телима животиња.
Цристал Мацкалл, МД, професор породице Ернест и Амелиа Галло, као и професор педијатрије и медицине, изјавили су да су развили „даљинско контролисану“ ЦАР-Т терапију која се може прилагодити сваком појединачном пацијенту. „Ове генетски модификоване ЦАР-Т ћелије нису само сигурније, већ су и моћније и свестраније од ЦАР-Т ћелија које су првобитно развијене. То је прилично високотехнолошки систем кад се све узме у обзир."
Мацкалл је старији аутор студије и објављена је на интернету 27. априла у часопису Целл. Примарни аутор студије је Луаи Лабаније, који је дипломирани студент.
Према Лабаниеху, „био сам изненађен степеном до којег су СНИП ЦАР-Т ћелије биле боље од конвенционалне терапије ЦАР-Т. „СНИП ЦАР-Т ћелије су потпуно излечиле мишеве са чврстим туморима у костима и нервном систему“, за разлику од конвенционалног третмана ЦАР-Т, који је био потпуни неуспех.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Покретање имунолошких ћелија
ЦАР-Т ћелије су имуне ћелије које се називају Т ћелије које се сакупљају од пацијента и генетски конструишу у лабораторији да препознају и нападну ћелије рака са специфичним молекулом на њиховим површинама. Ове ћелије се затим користе за прављење ЦАР-Т ћелија. ЦАР-Т ћелије се затим могу користити за лечење пацијената. Након тога, антигени се поново уносе у пацијента у циљу борбе против болести. Када се рецептор на ЦАР-Т ћелији веже за мету на ћелији рака, он покреће ланчану реакцију унутар ЦАР-Т ћелије која шаље сигнал ћелији да убије ћелију рака.
Управа за храну и лекове (ФДА) дала је почетно одобрење за употребу терапије ћелијама ЦАР-Т 2017. године за лечење акутне лимфобластне леукемије код деце и младих одраслих. Од тада је такође одобрен за употребу код одраслих који пате од разних других облика рака крви, као што су мултипли мијелом и неколико различитих врста лимфома. Истраживачи тренутно тестирају ћелије ЦАР-Т које препознају друге молекуле или две молекуларне мете уместо једне. Оригинални облик терапије циља на молекул на површини ћелија рака под називом ЦД19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
У одсуству гразопревира, Лабаниех и његове колеге су показали да СНИП ЦАР-Т ћелије постају неактивне код лабораторијских мишева. С друге стране, протеаза је била у стању да се инхибира и СНИП ЦАР-Т ћелије су могле да се активирају када је гразопревир примењен мишевима орално. У мишјем моделу смртоносне токсичности изазване ЦАР-Т, мишеви који су третирани СНИП ЦАР-Т ћелијама били су у стању да се опораве након што је третман гразопревиром прекинут. Ово је показало да систем има потенцијал да делује као сигурнија алтернатива за пацијенте од конвенционалне ЦАР-Т терапије.
Према Лабанијеху, „претходни напори да се створе ЦАР-Т ћелије које се могу регулисати лековима довели су до система који су или веома избирљиви или непропусни. Ово је први пут да смо успели да фино подесимо њихову активност до тако специфичног степена.
Поред тога, Мацкалл је изјавио да „када је укључен систем СНИП ЦАР-Т са пуном дозом гразопревира, он је на пуној снази.“ „А када гразопревир нестане, више нема лечења. Ово је изузетно важно за пацијенте који пате од токсичности. Имамо могућност да зауставимо репродукцију ћелија, што би пацијенту купило мало времена да оздрави. Већина других сигурносних прекидача је намењена да или потпуно елиминишу ЦАР-Т ћелије или да их трајно искључе. Могуће је да ће пацијент проћи кроз лечење, али неће бити излечен од рака.
Лечење солидних тумора
Када су истраживачи тестирали способност СНИП ЦАР-Т ћелија да се боре против чврстих карцинома код мишева, открили су да су много ефикасније од конвенционалне ЦАР-Т терапије. У многим случајевима, истраживачи су успели да излече мишеве који су имали рак мозга познат као медулобластом или рак кости познат као остеосарком.
Неочекивано, такође су открили да је прилагођавање дозе гразопревира учинило ЦАР-Т ћелије дискриминаторнијим, усмеравајући њихову активност убијања ка ћелијама рака са високим нивоом циљног молекула, док поштеде нормално ткиво са нижим нивоима истог молекула. Ово је било важно откриће јер објашњава како су ЦАР-Т ћелије могле да разликују ћелије рака и нормалног ткива. Према истраживачима, способност инжењеринга ЦАР-Т ћелија да препознају циљне молекуле који су такође присутни на здравим ћелијама има потенцијал да значајно побољша нечију способност да се бори против чврстих тумора код људи.
Мацкалл је ову могућност окарактерисао као „заиста атрактивну могућност“. „Ако смо у могућности да смањимо активност СНИП ЦАР-Т ћелија једноставним прилагођавањем дозе гразопревира, онда ћемо моћи врло прецизно да индивидуализујемо терапију за сваког пацијента. Ово ће или спречити токсичност или натерати ЦАР-Т ћелије да убијају ћелије рака, а не нормално ткиво. Верујемо да је овај третман за рак следеће генерације и да ће револуционисати поље ЦАР-Т ћелија.
Други аутори са Станфорда су Роббие Мајзнер, МД, доцент педијатрије; постдокторанти Дорота Клисз и Сеан Иамада-Хунтер, ПхД; виши научни научник по имену Елена Сотилло, др; истраживачи природних наука Цхрис Фисхер, Каитхлен Пацхецо, Меена Малипатлолла, Јоханна Тхеруватх и Пенг Ксу, МД, ПхД; Јосе Вилцхес-Моуре, ДВМ, ПхД,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
У вези са студијом, Лабаниех, Мацкалл, Мајзнер и Лин су сви наведени као су-проналазачи на патенту. Мацкалл је један од суоснивача три компаније које тренутно раде на развоју терапија заснованих на ЦАР-Т. Ове компаније су Лиелл Иммунопхарма, Синцопатион Лифе Сциенцес и Линк Целл Тхерапиес. Лабаниех је консултант за Синцопатион Лифе Сциенцес поред тога што је суоснивач компаније. Лабаниех, Мајзнер, Сотилло и Вебер су сви консултанти за Лиелл Иммунопхарма, као и акционари у компанији.
За информације кликните ovde.
