ЦАР Т-ћелијска терапија за рак плућа не-малих ћелија

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the тумор microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in неделоћелијски карцином плућа patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current имунотерапија period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target рак плућа-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and синдром ослобађања цитокина, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Структура АУТОМОБИЛА

Од свог почетка, употреба ЦАР-а у терапији Т-ћелијама прошла је кроз четири итеративне генерације, од којих су све засноване на ЦАР-овим интрацелуларним сигналним доменима. Прва генерација ЦАР-а имала је слабу активност и кратко време преживљавања ин виво јер су садржале само сигнал за препознавање антигена. Област трансдукције сигнала друге и треће генерације ЦАР-а, респективно, садржала је један и два костимулаторна молекула. Ове промене су направљене да би се повећало преживљавање Т ћелија, цитотоксичност и пролиферација. Костимулативни молекули у ЦАР-овима су побољшани, што је побољшало перформансе ЦАР-Т ћелија. 4-1ББ или ЦД28 су два костимулациона домена друге генерације која се најчешће користе. Поред тога, показало се да су цитотоксичност, производња цитокина и активација Т ћелија побољшани протеином 10 који активира ДНАКС (ДАП10). Засновано на ћелијским линијама не-малих ћелија рака плућа (НСЦЛЦ), одложени почетни раст карцинома плућа и повећана антитуморска активност су демонстрирани у ин виво животињским моделима ксенотрансплантације рака плућа код људи. Проинфламаторни цитокини и костимулирајући лиганди додати су у четврту генерацију ЦАР-Т дизајна како би помогли Т-ћелијама да се инфилтрирају и превазиђу супресивна својства непријатељског ТМЕ.

Показало се да су амплификација и антитуморска ефикасност ЦАР-Т ћелија побољшане побољшањем структуре екстрацелуларног модула поред интрацелуларних модула за трансдукцију сигнала. Према Кин ет ал., једноланчани варијабилни фрагмент (сцФв), који се везује за и подстиче експанзију, миграцију и инвазију кластера диференцијације 4 (ЦД4)+ ЦАР-Т ћелија, постао је флексибилнији додавањем шарке структуре. Иако су ЦАР-Т ћелије друге генерације и даље стандардна метода за терапијску примену, структурна архитектура ЦАР-а се стално побољшава и кључна је за ефикасност ЦАР-а. Т'с

ЦАР Т-ћелијска терапија код рака плућа и циљног антигена

Када је циљни антиген искључиво експримиран на ћелијама рака или је прекомерно изражен на свим или већини ћелија рака плућа у поређењу са нормалним ћелијама, ово је најбоља мета за лечење ЦАР-Т ћелијама. Иако је велики број антигена повезаних са тумором (ТАА) пронађен у карциномима не-малих ћелија плућа (НСЦЛЦ), само неколико од ових антигена је специфично циљано од стране ЦАР-Т ћелија (8). Поред тога, неки од ових циљних антигена су такође слабо изражени у здравим ткивима, дајући неким ЦАР-Т ћелијама могућност да нападну здраве ћелије.

Рецептор епидермалног фактора раста (ЕГФР), рецептор хуманог епидермалног фактора раста 2 (ХЕР2), мезотелин (МСЛН), антиген матичних ћелија простате (ПСЦА), муцин 1 (МУЦ1), карциноембрионални антиген (ЦЕА), рецептор сирочета сличан тирозин кинази ( РОР1), програмирани лиганд смрти 1 (ПД-Л1) и ЦД80/ЦД86 су међу циљевима који се тренутно проучавају за ЦАР.

Пацијент са карциномом плућа који се подвргава терапији ЦАР Т-ћелијама

Новембра 2009. пацијент је пронашао масу левог плућа и подвргнут радикалној операцији рака левог плућа. Патологија: аденокарцином плућа;
Од јануара 2013. до јануара 2017. појавиле су се три метастазе на мозгу, а операција и терапија зрачењем су давани сукцесивно уз лошу контролу;
Од марта 2017. до септембра 2017. године, за метастазе у мозгу, ћелије месоЦАР-αПД1 које експримирају ПД-1 антитело дате су на 6 курсева лечења. После третмана, ПР је процењен и тумори су се значајно смањили са само малом количином остатака.

ЦАР Т-Целл терапија у Кини

ЦАР-Т ћелијска терапија у Кини расте веома брзим темпом. Резултати од ЦАР Т-ћелијска терапија у Кини а укупна стопа излечења је тренутно међу најбољима на свету. У току је више од 300 клиничких испитивања Кина за ЦАР Т ћелијску терапију. Кина је међу првим земљама које су након тога понудиле терапију ЦАР Т ћелијама САД & UK. По броју клиничких испитивања ЦАР-Т, Кина је друга после САД, региструјући око 33% испитивања широм света. Број ЦАР Т-ћелијских терапија у клиничком развоју скочио је последњих година. Тренутно, у Кини је у току преко 300 клиничких испитивања хематолошких малигнитета, као и солидних тумора.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved ЦАР Т Ћелијска терапија for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Кина је недавно одобрио ЦАР Т-ћелијску терапију за неке чврсте врсте рака. Пацијенти из целог света ће вероватно имати користи од овог развоја.

Можда бисте волели да прочитате: ЦАР Т-Целл терапија у Кини

Шта је ЦАР Т-ћелијска терапија (химерни рецептори антигена)?

ЦАР Т-ћелијска терапија је облик имунотерапије која користи посебно модификоване Т-ћелије које су део нашег имуног система за борбу против рака. Узорак Т ћелија пацијената се сакупља из крви, а затим се модификује да на њиховој површини произведе посебне структуре зване химерни антиген рецептори (ЦАР). Када се ове модификоване ЦАР ћелије поново унесу у пацијента, ове нове ћелије нападају специфични антиген и убијају туморске ћелије.

Како функционише ЦАР Т-Целл терапија?

ЦАР Т-ћелијска терапија захтева помоћ сопственог имуног система да нападне и убије ћелије рака. Ово се ради уклањањем одређених ћелија из крви пацијента, модификовањем у лабораторији и поновним убризгавањем у пацијента. ЦАР Т-ћелијска терапија је дала веома охрабрујуће резултате у Не-Ходгкин лимфом и на тај начин одобрен од стране ФДА.

Ко су прави кандидати за ЦАР Т-ћелијску терапију?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory акутна лимфобластична леукемија. Пацијент треба да пошаље потпуне медицинске извештаје како би утврдио употребу ЦАР Т-ћелијске терапије за његово лечење.

Критеријуми за укључивање у терапију ЦАР Т-ћелијама:

1. Пацијенти са ЦД19+ лимфомом Б-ћелија (најмање 2 претходна комбинована режима хемотерапије)

2. Да има старост од 3 до 75 година

3. ЕЦОГ оцена ≤2

4. Женама у репродуктивном периоду мора се урадити тест на трудноћу у урину који је негативан пре третмана. Сви пацијенти су сагласни да користе поуздане методе контрацепције током пробног периода и до последњег праћења.

Критеријуми за изузеће за терапију ЦАР Т-ћелијама:

1. Интракранијална хипертензија или несвестица

2. Отказивање дисања

3. Дисеминована интраваскуларна коагулација

4. Хематосепса или неконтролисана активна инфекција

5. Неконтролисани дијабетес

Предности ЦАР Т-Целл терапије

1. > 5000 ЦАР Т случајева висококвалификованих лекара.
2. Болнице у Кини развиле су више типова ЦАР Т ћелија, укључујући ЦД19 и ЦД 22, него било која друга земља на свету.
3. Кина спроводи више од 300 клиничких испитивања терапије ЦАР Т ћелијама. Више него било која друга земља на планети.
4. Клинички ефекат ЦАР Т ћелије је сличан оном у САД или било којој другој земљи, а понекад и бољи.

Процес лечења ЦАР Т-ћелијске терапије

• Комплетна процена пацијента
• Прикупљање Т-ћелија из тела
• Т-ћелије се затим пројектују у лабораторији
• Т-ћелије се генетички инжењерски затим множе узгојем у лабораторији. Ове ћелије се замрзавају и затим шаљу у центре за лечење.
• Пре инфузије, пацијенту се може дати хемотерапија за рак. Ово помаже терапији да делује на бољи начин.
• Убрзо након хемотерапије ЦАР Т-ћелије се убризгавају поступком који је сличан инфузији крви.
• За пацијента постоји период опоравка од 2-3 месеца.

Временски оквир за терапију ЦАР Т-ћелијама

1. Преглед и тест: недељу дана

2. Предтретман и прикупљање Т-ћелија: недељу дана

3. Припрема и повратак Т-ћелија: две-три недеље

4. 1. анализа ефикасности: три недеље

5. 2. Анализа ефикасности: три недеље.

Нежељени ефекти терапије ЦАР Т-ћелијама

Уобичајени нежељени ефекти терапије ЦАР Т-ћелијама укључују:

• Синдром ослобађања цитокина
  У неким случајевима, пацијенти могу развити симптоме сличне грипу као што су грозница, мрзлица, главобоља, мучнина, повраћање, ретка столица и болови у мишићима или зглобовима. Такође може изазвати низак крвни притисак, отежано дисање и убрзан рад срца. Ови нежељени ефекти су последица ослобађања цитокина од стране имуних ћелија током терапије ЦАР Т-ћелијама. Ови симптоми су обично благи, али код неких пацијената могу бити озбиљни и опасни по живот.
• Неуролошки догађаји
  Неуролошки догађаји се могу појавити и могу бити озбиљни код неких пацијената. Такви догађаји укључују енцефалопатију (повреда мозга и квар), збуњеност, потешкоће у говору, узнемиреност, нападаји, поспаност, промењено стање свести и губитак равнотеже.
• Неутропенија и анемија
  Неки пацијенти могу развити неутропенију или низак број белих крвних зрнаца. Слично, анемија или низак број црвених крвних зрнаца се такође могу јавити због ове терапије.
  .
  На срећу, већина ових нежељених ефеката обично се решава сама или се може лечити употребом лекова.

Колико је ефикасна терапија ЦАР Т-ћелијама?

ЦАР Т-ћелијска терапија за лечење лимфом и други карцином крви показао је обећавајуће резултате. Од третмана ЦАР Т-ћелија, многи пацијенти који су претходно имали рецидив тумори крви су имали обећавајуће резултате и без доказа о раку. Такође је помогао у рехабилитацији пацијената који раније нису успели да реагују на већину традиционалних терапија рака.

Међутим, потребне су дугорочне студије за већу популацију пацијената како би се потврдила ефикасност овог третмана. Експерименти великих размера такође би помогли у утврђивању вероватноће нежељених ефеката и правих начина за решавање истих.

Колико кошта терапија ЦАР Т-ћелијама?

Кина је светски лидер у ЦАР-Т ћелијској терапији и БМТ. До сада је у току више од 300 клиничких испитивања ЦАР-Т ћелија. Кинески ЦАР-Т третман је најисплативији у свету. Зато што је припрема ЦАР-Т ћелија сада бесплатна! Пацијенти морају да плате само третман и услуге. Укупни трошкови лечења биће око 60,000 - 80,000 долара.

Такође прочитајте ово: ЦАР Т ћелијска терапија у Индији 

Како могу да узмем ЦАР Т-Целл терапију у Кини?

Пацијент може назвати +91 96 1588 1588 или е-поштом на цананцефак@гмаил.цом са детаљима о пацијенту и медицинским извештајима и ми ћемо договорити друго мишљење, план лечења и процену трошкова.