O que é a terapia CAR T-Cell?
Terapia de células T CAR, cujo nome completo é Imunoterapia de células T com receptor de antígeno quimérico. Este é um novo tipo de terapia celular que vem sendo utilizado há muitos anos, mas só foi aprimorado e utilizado clinicamente nos últimos anos. Semelhante a outras imunoterapias, seu princípio básico é usar as células imunológicas do próprio paciente para eliminar as células cancerígenas, mas a diferença é que se trata de uma terapia celular, não de um medicamento.
Processo de terapia com células T CAR
1: Isolar células T imunes de pacientes com câncer.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: Na cultura in vitro, um grande número de células CAR-T é expandido. Geralmente, um paciente precisa de bilhões ou até dezenas de bilhões de células CAR-T (quanto maior o tamanho do corpo, mais células são necessárias).
4: As células CAR-T expandidas são devolvidas ao paciente.
5: Monitore de perto os pacientes, especialmente as reações violentas do corpo alguns dias atrás (o motivo será descrito mais tarde) e faça o trabalho.
Melhorar o processo de produção de células
Como produzir células CAR-T universais para reduzir os custos de produção é um grande desafio. Um método possível é obter células T de doadores, eliminar o gene HLA das células e expressar moléculas HLA não clássicas para evitar o reconhecimento celular mediado por células assassinas naturais e a lise celular, produzindo assim um produto universal de células T. Além disso, pode não ser necessário integrar o gene CAR nos cromossomos das células T, pois a expressão transitória do CAR transfectado com RNA também funciona em modelos animais. Para maior segurança, recomenda-se meios sem soro.
O FDA recentemente desenvolveu e publicou diretrizes preliminares para produtos de terapia genética e celular, uma das quais exige que os fabricantes determinem os indicadores de atividade dessas células ou produtos de terapia genética. Para células T geneticamente modificadas, há muitos fatores que podem estar relacionados à atividade, incluindo o portador do gene, as condições de cultura, a estrutura do CAR, o tipo de célula e a proporção do tipo de célula. Atualmente, o indicador mais simples de atividade é o número de células CAR +. No entanto, o tipo exato de célula pode ser igualmente importante para a atividade. Por exemplo, a sobrevivência a longo prazo de células de memória central, células CD8 +, pode ser um indicador de atividade. A maioria dos pesquisadores atualmente se concentra nas células T derivadas do sangue periférico. Alguns pesquisadores usaram o CAR de segunda geração para transduzir células assassinas naturais.
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Vantagens da terapia com células T CAR para o tratamento de doenças hematológicas malignas
Nos últimos cinco anos, a excelente eficácia do CAR-T tornou-se continuamente as manchetes de algumas instituições de pesquisa. Como existem muitas expressões de antígenos conhecidas nas membranas das células sanguíneas e é relativamente fácil obter leucócitos e células T naturalmente para os órgãos sanguíneos (como sangue, medula óssea e linfonodos), as células CAR-T são usadas pela primeira vez para tratar leucemia maligna. Atônito.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leucemia linfoblástica aguda appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
É importante entender as principais características da atividade das células CAR-T. A expressão do CAR na superfície celular é sem dúvida importante. Segundo, células CAR-T suficientes devem ser detectáveis no sangue após o transplante. As células CAR-T podem ser detectadas por reação em cadeia da polimerase e citometria de fluxo. Não está claro qual a dose mínima de células CAR-T necessária para ser eficaz. Se as células CAR-T puderem ser efetivamente expandidas in vivo, então uma pequena quantidade de células CAR-T ainda pode produzir bons efeitos. Tendo em vista a complexidade da produção de células CAR-T, é muito atraente poder alcançar efeitos terapêuticos com uma baixa dose de células. Não há dúvida de que as células importadas devem sobreviver tempo suficiente. Com base na cinética de depuração das células tumorais observada, as células transplantadas precisam sobreviver in vivo por pelo menos vários meses. Por outro lado, se as células CAR-T forem usadas apenas como terapia de transição para o transplante de medula óssea, elas podem precisar durar apenas algumas semanas. Não há nenhum estudo clínico aleatório para provar que as células CAR-T podem substituir o transplante de medula óssea. Mas pelo menos os pacientes que não são adequados para transplante de medula óssea podem receber transplante de células CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic linfoma and B cell hypoplasia. Síndrome de libertação de citocinas is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapia direcionada and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia pode ser injetado com glicinina como um tratamento complementar. A hipoplasia persistente de células B, mesmo com terapias de reposição, pode levar a um risco aumentado de infecção. As células B podem se recuperar depois que as células CAR-T desaparecem do corpo, para que os pacientes possam receber células CAR-T novamente. À medida que mais pacientes recebem terapia com células CAR-T, a pesquisa clínica deve se concentrar no estudo de reações tóxicas e seus métodos de gerenciamento, incluindo bloqueio de citocinas, esteróides e o momento ideal e a dose de suplementação de proteína imunológica.
Devido à toxicidade significativa das células CAR-T, os pesquisadores também tentaram estratégias para integrar genes suicidas em células ou desligar a expressão de genes. No entanto, ainda é difícil integrar o sistema de gene suicida em todas as células CAR-T, porque muitos sistemas de gene suicida são imunogênicos (por exemplo, vírus herpes simplex expressando timo quinase) ou pró-drogas que induzem o suicídio devem ser administradas por via intravenosa. Além disso, o homing de células T pode ser alterado pela expressão transitória de receptores de quimiocinas ou o bloqueio farmacológico de receptores de quimiocinas pode ser usado como uma estratégia para aumentar a eficácia e reduzir a toxicidade.
Perspectivas empolgantes da terapia com células T CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and micose fungóide), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
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