Problema de câncer de pulmão
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of câncer de pulmão are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Causas do câncer de pulmão
The main causes of lung cancer include smoking, environmental pollution, occupational exposure, chronic lung disease, and genetic susceptibility. Among them, smoking is the first high-risk factor for the incidence of lung cancer. More than 80% of lung cancers are considered to be caused by smoking, and smokers are more than 10 times more likely to develop lung cancer than non-smokers. Women who do not smoke will have a 30% increased risk of lung cancer because their husband smokes. In particular, the “three 20” population, that is, people who have smoked for more than 20 years, people who have started smoking before the age of 20, and people who smoke more than 20 cigarettes a day are all high-risk groups for lung cancer. Because of very high number of smoker’s in India, incidence of lung cancer here is very high.
Fatores ambientais como tabagismo, exposição ocupacional e poluição ambiental terão diferentes “patogenicidade” para pessoas com diferentes origens genéticas; por exemplo, algumas pessoas atendem às “três condições 20”, mas não contraem câncer de pulmão, enquanto outras têm câncer de pulmão. Geneticamente chame essa diferença de “suscetibilidade genética”.
Suscetibilidade ao câncer de pulmão
Suscetibilidade genética significa que devido à influência de fatores genéticos, ou de um determinado defeito genético, tem as características de estar sujeito a certas doenças. Como mencionado acima, quando diferentes pessoas fumam a mesma quantidade, algumas pessoas desenvolvem câncer de pulmão e outras não. Isso pode ser determinado pela suscetibilidade genética. A suscetibilidade genética do câncer de pulmão é outro campo importante da pesquisa do câncer de pulmão. Embora a maioria dos cânceres de pulmão não esteja relacionada a fatores genéticos diretos, exceto para alguns cânceres de pulmão familiares, por meio dos métodos de pesquisa de análise de associação do genoma, os cientistas descobriram alguns genes e loci relacionados à suscetibilidade genética do câncer de pulmão.
A família do citocromo P450 é uma importante enzima metabólica oxidativa envolvida no metabolismo de muitos medicamentos importantes. Vários membros de sua família, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 e CYP2A13, têm vários locais em genes que estão associados ao risco de câncer de pulmão. Isso está relacionado à capacidade metabólica de substâncias químicas introduzidas no corpo, como fumo e poluentes ambientais: pessoas com baixa capacidade metabólica podem ter maior probabilidade de acumular substâncias como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), que podem causar danos ao tecido pulmonar.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Claro, ainda existem muitos estudos sobre a suscetibilidade genética relacionada ao câncer de pulmão, e aqui estão apenas alguns. Acredita-se que com o aprofundamento das pesquisas, mais genes de susceptibilidade ao câncer de pulmão serão identificados, e a relação entre esses locais sensíveis e o eventual câncer de pulmão também será revelada gradativamente.
Medicina de precisão para câncer de pulmão
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members play an important carcinogenic role by regulating cell proliferation, apoptosis, migration and tumor angiogenesis. Changes in EGFR signaling molecules involve the occurrence and development of various malignant tumors. Although the mechanism by which EGFR mutations cause cancer is not fully understood, it is clear that EGFR mutations can enhance tyrosine protein kinase activity.
Nos Estados Unidos e na Ásia, cerca de 10% e 35% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas apresentam mutações no EGFR. Essas mutações ocorrem principalmente nos exons 18-21, dos quais cerca de 90% das mutações são deleções do exon 19 ou exons. Mutação pontual L21R do filho 858. Essas mutações aumentam a atividade da quinase EGFR, levando à ativação das vias de sinalização a jusante. Na maioria dos casos, as mutações EGFR são frequentemente acompanhadas por outros tipos de mutações ou rearranjos, como mutações KRAS e rearranjos ALK.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarcoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
A proteína K-ras também é um regulador chave na sequência da via de sinalização do EGFR. Após a mutação do gene K-ras, ele está sempre em um estado ativado, portanto, não é afetado pelo sinal a montante do EGFR. Nesse estado, o tratamento com medicamentos direcionados ao EGFR é inválido. A forma mais comum de mutações carcinogênicas no gene K-ras são as mutações pontuais nos códons 12, 13 e 61 no terminal N, e as mutações no códon 12 são as mais comuns.
IRMÃO
BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) carcinógeno homólogo B1) é um gene loca
medido a jusante de KRAS na via de sinalização EGFR e codifica a proteína quinase serina / treonina na via MAPK. A enzima transduz o sinal de RAS para MEK1 / 2 e, assim, participa da regulação de vários eventos biológicos na célula.
Grupos de pesquisa em casa e no exterior relataram que BRAF tem diferentes proporções de mutações no câncer de pulmão. Essas mutações ocorreram principalmente na região de ativação do exon 15, e cerca de 92% delas estavam localizadas no nucleotídeo 1799 (mutação T para A), resultando na substituição do ácido glutâmico (V600E) pela valina codificada. Essa mutação pode fazer com que os pacientes desenvolvam resistência a drogas com anticorpos, como o cetuximabe.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic linfoma kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Ensaios clínicos demonstraram que depois de usar ceritinibe em 180 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas fundido com ALK, 60% dos pacientes tiveram reações medicamentosas eficazes, dos quais 121 pacientes que haviam recebido crizotinibe anteriormente tiveram uma taxa de resposta de 55.4%, 59 pacientes que não receberam nenhum tratamento têm uma taxa de resposta de 69.5%. O gene PD-L1 PDCD1 (morte celular programada1, PD1) codifica uma glicoproteína transmembrana da superfamília de imunoglobulina tipo I, que está associada a seus ligantes PD-L1, PD- A combinação de L2 tem um efeito inibitório na ativação de linfócitos, medeia o negativo sinal regulador da resposta imune e induz a apoptose de células T antitumorais. O PD1 também pode controlar as células T específicas do antígeno nos nódulos linfáticos, regulando o gene Bcl-2. Acumulação. Desempenha um papel regulador específico na tumorigênese, infecções virais e doenças autoimunes. PD1 e seu ligante PD-L1 pertencem à molécula co-estimuladora da família B7. Esta molécula possui um amplo perfil de expressão em tecidos e alta expressão em algumas linhagens de células tumorais. Muitos estudos têm demonstrado que ela está relacionada ao mecanismo de escape imunológico dos tumores. A via de sinalização mediada por PD1 e seu ligante PD-L1 está se tornando um dos métodos de tratamento clínico de doenças por meio de intervenção imunológica.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, câncer de ovário, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to Imunoterapia. Esta é de longe a estratégia de imunoterapia mais bem sucedida de todos os tipos de tumores, com uma taxa de resposta tumoral persistente de 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to câncer de mama targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Prevenção do câncer de pulmão
Para prevenir o câncer de pulmão cientificamente, além de recusar o fumo ativo e passivo, prestar atenção e tratar ativamente as doenças pulmonares crônicas, reduzir a poluição do ar interno e externo e manter a ventilação após a ventilação, exames médicos regulares devem ser realizados todos os anos. A popularidade disso desempenhou um papel importante na detecção precoce do câncer de pulmão. Para as pessoas comuns, compreender sua origem genética e ter autoconsciência é a garantia de uma vida saudável.
