Imunoterapia e tratamento do câncer
Nos últimos anos, a popularidade da imunoterapia no campo da oncologia continua a aumentar. Lancet Oncol publicou os resultados preliminares do estudo Keynote-012 avaliando a eficácia do inibidor PD-L1 pembrolizumabe em pacientes com câncer gástrico avançado em 3 de maio, o que atraiu muita atenção. A professora Elizabeth C Smyth, do Royal Marsden Hospital, na Inglaterra, interpretou o estudo, que pode nos trazer algumas reflexões e inspirações.
O prognóstico do câncer gástrico avançado é ruim e menos de 10-15% dos pacientes metastáticos podem sobreviver por mais de 2 anos. Trastuzumabe e ramoluzumabe para o tratamento de segunda linha de pacientes com câncer gástrico HER2-positivo podem melhorar ligeiramente a sobrevida global. Como há muitos exemplos de falhas de drogas terapêuticas no campo do câncer gástrico, parece que essas drogas têm obtido pouco sucesso. Neste desafiador status atual de tratamento de câncer gástrico avançado, o estudo Keynote-012 conduzido pelo Professor Kei Muro e colegas inicialmente mostrou resultados positivos, indicando que os inibidores de PD-L1 têm valor terapêutico potencial no câncer gástrico avançado.
Os resultados do estudo Keynote-012 são surpreendentes
No estudo Keynote-012, pacientes PD-L1-positivos com câncer gástrico avançado receberam o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe até a progressão da doença ou eventos adversos intoleráveis. O estudo rastreou um total de 162 pacientes com câncer gástrico avançado, dos quais 65 (40%) foram positivos para a expressão de PD-L1 e, finalmente, 39 (24%) pacientes foram incluídos neste estudo multicêntrico internacional de Fase 1B. De forma empolgante, 17 dos 32 pacientes (53%) experimentaram regressão do tumor; 8 de 36 (22%) pacientes com eficácia avaliável tinham remissão parcial confirmada. Essa taxa de remissão é consistente com os resultados dos testes de imunoterapia em outros cânceres, com um tempo de resposta médio de 40 semanas, e 4 dos 36 pacientes (11%) com remissão da doença não mostraram progressão da doença no momento do relatório. Como esperado, 9 pacientes (23%) experimentaram eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. Em comparação com 11% a 30% dos pacientes no ensaio de quimioterapia de segunda linha, os resultados foram muito surpreendentes. Em vista do fato de que os resultados de sobrevida de recentes ensaios clínicos internacionais de câncer gástrico são afetados por diferenças regionais, Kei Muro e colegas provaram ainda que a sobrevida de pacientes asiáticos e não asiáticos no ensaio Keynote-012 é semelhante.
A expressão de PD-L1 pode predizer a eficácia da imunoterapia?
A triagem do teste Keynote-012 usa imunohistoquímica para detectar a expressão de PD-L1. Pacientes com células tumorais, células imunes ou essas duas massas celulares precisam expressar pelo menos 1% de PD-L1 para serem elegíveis para o ensaio. O autor então reavaliou o status de PD-L1 usando diferentes ensaios. Os resultados do segundo ensaio indicam que a expressão de PD-L1 em células do sistema imunológico, não em células tumorais, está associada à eficácia de pembrolizumabe no câncer gástrico. Em segundo lugar, 8 das 35 amostras de biópsia que puderam ser avaliadas tiveram um resultado negativo de PD-L1. Esses resultados demonstram a complexidade da análise de PD-L1 em geral, especialmente a avaliação de biomarcadores para câncer gástrico. Esse desvio pode ser devido a mudanças dinâmicas na expressão de PD-L1 após o tratamento, diferenças nos métodos de avaliação e heterogeneidade do câncer gástrico. Portanto, não está claro se nos ensaios clínicos anteriores sem triagem de biomarcador, alguns pacientes com pacientes aparentemente PD-L1 negativos que receberam tratamento com drogas anti-PD1 para remissão da doença estavam relacionados à heterogeneidade da expressão do biomarcador, ou se há uma correlação real entre biomarcadores e eficácia. Mais pesquisas são necessárias
O melhor método para avaliar a expressão de PD-L1 e se é um biomarcador preditivo verdadeiro e eficaz na imunoterapia do câncer gástrico. Os autores também relatam os resultados preliminares da expressão do gene do interferon gama como um biomarcador para a previsão independente da lesão do tecido primário. Se esse resultado for verificado, isso pode ajudar a evitar alguns problemas relacionados à imunohistoquímica no futuro.
Questões que precisam de mais reflexão
Claro, um pequeno teste de amostra como o Keynote-012 inevitavelmente tem alguns problemas. Em primeiro lugar, não está claro se há uma interação entre a quimioterapia recebida no passado e a eficácia do pembrolizumabe. Embora alguns pacientes que responderam tenham recebido apenas quimioterapia de primeira linha ou menos antes do pembrolizumabe, a maioria (63%) dos pacientes que responderam recebeu terapia antitumoral de segunda linha ou mais. Além disso, o Keynote-012 é uma pequena amostra de ensaios clínicos iniciais e não pode ser incluído na maioria dos pacientes com câncer gástrico avançado com sobrevida curta, o que pode tornar as taxas de resposta relacionadas à imunoterapia relativamente lentas e ocasionais falsidades.
Os resultados do progresso dificilmente são convincentes. Vários ensaios clínicos em andamento estão tentando determinar a janela de tempo ideal de imunoterapia para pacientes com câncer gástrico. Em segundo lugar, embora em teoria, os pacientes com câncer gástrico com microssomas instáveis devem ser mais adequados para a imunoterapia, e
No estudo Keynote-012, apenas metade dos pacientes com instabilidade de microssatélites tratados com pembrolizumabe respondeu. Este subtipo de câncer gástrico é responsável por 22% do total de pacientes com câncer gástrico e é digno de um estudo mais aprofundado. Finalmente, os parâmetros que avaliam os resultados positivos deste ensaio clínico de imunoterapia contra o câncer gástrico também precisam ser considerados com cuidado. A proporção de pacientes que experimentaram remissão da doença no estudo Keynote-012 foi menor do que no estudo RAINBOW com paclitaxel e ramolizumabe combinado. Na verdade, o teste do Keynote-012 é negativo de uma definição puramente estatística. Os pacientes que responderam ao tratamento não apresentaram melhora significativa na sobrevida livre de progressão e sobrevida global. No futuro, os ensaios clínicos em andamento também precisam prestar atenção a essas questões.
Ensaios clínicos relacionados aos tratamentos anti-CTLA-4 e anti-PD-1 tiveram muito sucesso no melanoma. Em comparação, os resultados do teste Keynote-012 parecem ser ligeiramente otimistas. No entanto, a taxa de mortalidade anual do câncer gástrico em todo o mundo é três vezes maior que a do melanoma maligno, portanto, os resultados deste estudo ainda são muito importantes. Para a maioria dos pacientes com câncer gástrico que carecem de tratamentos eficazes, as descobertas atuais são um primeiro passo empolgante para alcançar a remissão a longo prazo da doença. Nos últimos anos, a popularidade da imunoterapia no campo da oncologia continua aumentando. Lancet Oncol publicou o resultados preliminares do estudo Keynote-012 avaliando a eficácia do inibidor de PD-L1 pembrolizumab em pacientes com câncer gástrico avançado em 3 de maio, que atraiu muita atenção. A professora Elizabeth C Smyth do Royal Marsden Hospital na Inglaterra interpretou o estudo, que podem nos trazer algumas reflexões e inspirações.
O prognóstico do câncer gástrico avançado é ruim e menos de 10-15% dos pacientes metastáticos podem sobreviver por mais de 2 anos. Trastuzumabe e ramoluzumabe para o tratamento de segunda linha de pacientes com câncer gástrico HER2-positivo podem melhorar ligeiramente a sobrevida global. Como há muitos exemplos de falhas de drogas terapêuticas no campo do câncer gástrico, parece que essas drogas têm obtido pouco sucesso. Neste desafiador status atual de tratamento de câncer gástrico avançado, o estudo Keynote-012 conduzido pelo Professor Kei Muro e colegas inicialmente mostrou resultados positivos, indicando que os inibidores de PD-L1 têm valor terapêutico potencial no câncer gástrico avançado.
Os resultados do estudo Keynote-012 são surpreendentes
No estudo Keynote-012, pacientes PD-L1-positivos com câncer gástrico avançado receberam o anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe até a progressão da doença ou eventos adversos intoleráveis. O estudo rastreou um total de 162 pacientes com câncer gástrico avançado, dos quais 65 (40%) foram positivos para a expressão de PD-L1 e, finalmente, 39 (24%) pacientes foram incluídos neste estudo multicêntrico internacional de Fase 1B. De forma empolgante, 17 dos 32 pacientes (53%) experimentaram regressão do tumor; 8 de 36 (22%) pacientes com eficácia avaliável tinham remissão parcial confirmada. Essa taxa de remissão é consistente com os resultados dos testes de imunoterapia em outros cânceres, com um tempo de resposta médio de 40 semanas, e 4 dos 36 pacientes (11%) com remissão da doença não mostraram progressão da doença no momento do relatório. Como esperado, 9 pacientes (23%) experimentaram eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. Nenhum paciente interrompeu o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico. Em comparação com 11% a 30% dos pacientes no ensaio de quimioterapia de segunda linha, os resultados foram muito surpreendentes. Em vista do fato de que os resultados de sobrevida de recentes ensaios clínicos internacionais de câncer gástrico são afetados por diferenças regionais, Kei Muro e colegas provaram ainda que a sobrevida de pacientes asiáticos e não asiáticos no ensaio Keynote-012 é semelhante.
A expressão de PD-L1 pode predizer a eficácia da imunoterapia?
A triagem do teste Keynote-012 usa imunohistoquímica para detectar a expressão de PD-L1. Pacientes com células tumorais, células imunes ou essas duas massas celulares precisam expressar pelo menos 1% de PD-L1 para serem elegíveis para o ensaio. O autor então reavaliou o status de PD-L1 usando diferentes ensaios. Os resultados do segundo ensaio indicam que a expressão de PD-L1 em células do sistema imunológico, não em células tumorais, está associada à eficácia de pembrolizumabe no câncer gástrico. Em segundo lugar, 8 das 35 amostras de biópsia que puderam ser avaliadas tiveram um resultado negativo de PD-L1. Esses resultados demonstram a complexidade da análise de PD-L1 em geral, especialmente a avaliação de biomarcadores para câncer gástrico. Esse desvio pode ser devido a mudanças dinâmicas na expressão de PD-L1 após o tratamento, diferenças nos métodos de avaliação e heterogeneidade do câncer gástrico. Portanto, não está claro se nos ensaios clínicos anteriores sem triagem de biomarcador, alguns pacientes com pacientes aparentemente PD-L1 negativos que receberam tratamento com drogas anti-PD1 para remissão da doença estavam relacionados à heterogeneidade da expressão do biomarcador, ou se há uma correlação real entre biomarcadores e eficácia. Mais pesquisas são necessárias
O melhor método para avaliar a expressão de PD-L1 e se é um biomarcador preditivo verdadeiro e eficaz na imunoterapia do câncer gástrico. Os autores também relatam os resultados preliminares da expressão do gene do interferon gama como um biomarcador para a previsão independente da lesão do tecido primário. Se esse resultado for verificado, isso pode ajudar a evitar alguns problemas relacionados à imunohistoquímica no futuro.
Questões que precisam de mais reflexão
Claro, um pequeno teste de amostra como o Keynote-012 inevitavelmente tem alguns problemas. Em primeiro lugar, não está claro se há uma interação entre a quimioterapia recebida no passado e a eficácia do pembrolizumabe. Embora alguns pacientes que responderam tenham recebido apenas quimioterapia de primeira linha ou menos antes do pembrolizumabe, a maioria (63%) dos pacientes que responderam recebeu terapia antitumoral de segunda linha ou mais. Além disso, o Keynote-012 é uma pequena amostra de ensaios clínicos iniciais e não pode ser incluído na maioria dos pacientes com câncer gástrico avançado com sobrevida curta, o que pode tornar as taxas de resposta relacionadas à imunoterapia relativamente lentas e ocasionais falsidades.
Os resultados do progresso dificilmente são convincentes. Vários ensaios clínicos em andamento estão tentando determinar a janela de tempo ideal de imunoterapia para pacientes com câncer gástrico. Em segundo lugar, embora em teoria, os pacientes com câncer gástrico com microssomas instáveis devem ser mais adequados para a imunoterapia, e
No estudo Keynote-012, apenas metade dos pacientes com instabilidade de microssatélites tratados com pembrolizumabe respondeu. Este subtipo de câncer gástrico é responsável por 22% do total de pacientes com câncer gástrico e é digno de um estudo mais aprofundado. Finalmente, os parâmetros que avaliam os resultados positivos deste ensaio clínico de imunoterapia contra o câncer gástrico também precisam ser considerados com cuidado. A proporção de pacientes que experimentaram remissão da doença no estudo Keynote-012 foi menor do que no estudo RAINBOW com paclitaxel e ramolizumabe combinado. Na verdade, o teste do Keynote-012 é negativo de uma definição puramente estatística. Os pacientes que responderam ao tratamento não apresentaram melhora significativa na sobrevida livre de progressão e sobrevida global. No futuro, os ensaios clínicos em andamento também precisam prestar atenção a essas questões.
Os ensaios clínicos relacionados aos tratamentos anti-CTLA-4 e anti-PD-1 foram muito bem-sucedidos no melanoma. Em comparação, os resultados do teste do Keynote-012 parecem ligeiramente otimistas. No entanto, a taxa de mortalidade anual do câncer gástrico em todo o mundo é três vezes maior que a do melanoma maligno, então os resultados deste estudo ainda são muito importantes. Para a maioria dos pacientes com câncer gástrico que carecem de tratamentos eficazes, as descobertas atuais são um primeiro passo empolgante para alcançar a remissão da doença em longo prazo.
