A imunoterapia usa medicamentos para ajudar o sistema imunológico do corpo a reconhecer e destruir melhor as células cancerígenas. A imunoterapia pode ser usada para tratar pacientes com câncer colorretal avançado.
Inibidor de ponto de verificação imunológico
Uma parte importante do sistema imunológico é sua capacidade de se proteger de ataques às células normais do corpo. Para isso, utiliza proteínas de “checkpoint” nas células do sistema imunológico, que atuam como interruptores que precisam ser ligados (ou desligados) para iniciar a resposta imunológica.
As células cancerosas às vezes usam esses pontos de verificação para impedir que o sistema imunológico as ataque. No entanto, os medicamentos direcionados a esses pontos de controle têm grandes perspectivas como métodos de tratamento do câncer.
Drogas chamadas de inibidores de checkpoint podem ser usadas em pessoas cujas células de câncer colorretal foram testadas positivas para alterações genéticas específicas, como altos níveis de instabilidade de microssatélites (MSI-H), ou um dos tipos de reparo de incompatibilidade (MMR) Alterações genéticas.
Esses medicamentos são usados em pessoas cujo câncer ainda está crescendo após a quimioterapia. Eles também podem ser usados para tratar pessoas cujo câncer não pode ser removido cirurgicamente, recidiva após o tratamento (recidiva) ou que se espalhou para outras partes do corpo (metástase).
Medicamentos de imunoterapia aprovados
Inibidor PD-1 aprovado
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) e nivolumab (Nivolumab, Opdivo) são medicamentos que têm como alvo o PD-1, uma proteína nas células do sistema imunológico chamadas células T que geralmente ajuda a impedir que essas células ataquem outras células do corpo. Ao bloquear o PD-1, estes medicamentos podem aumentar a resposta imunitária às células cancerígenas.
Em 24 de maio de 2017, o FDA dos EUA aprovou o inibidor de PD-1 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) para o tratamento de pacientes com tumores sólidos com microssatélites altamente instáveis (MSI-H)/defeitos de reparo de incompatibilidade (dMMR).
Em 2 de agosto de 2017, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o nivolumabe (Navumab, Opdivo) para o tratamento de fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano. Microssatélite com altamente instável (MSI -H) Tratamento de câncer colorretal metastático em adultos ou crianças (≥12 anos) ou defeitos de reparo de incompatibilidade (dMMR).
Inibidor CTLA-4 aprovado
Ipilimumab (Yervoy) é outra droga que pode aumentar a resposta imunológica. Não pode ser usado sozinho. Precisa ser combinado com nivolumabe, que bloqueia CTLA-4, que é outra proteína das células T.
O caso de sucesso de MSI-High (MSI-High) mCRC é o uso conjunto de nivolumabe e ipilimumabe, que foi avaliado no estudo de Fase II CheckMate142. A terapia combinada mostrou uma ORR (taxa de resposta objetiva) de 49%, e 5 de 119 pacientes tiveram CR (resposta completa) e 53 PR (resposta parcial). A maioria dos pacientes (n = 82) havia recebido anteriormente fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano. Nesses pacientes, a ORR foi de 46%, 3 CRs e 35 PRs.
De acordo com os dados do CheckMate-142, o FDA aprovou a combinação (Nivolumabe + Ipilimumabe) para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com 12 anos de idade ou mais, incluindo pacientes com mCRC com MSI-H ou defeitos de reparo de incompatibilidade (dMMR). Esses pacientes progrediram após tratamento com fluorouracilo, oxaliplatina e irinotecano.
Interpretação da aplicação de MSI / dMMR na terapia colorretal
MSI refere-se à perda de genes de reparo de incompatibilidade causada pela metilação do DNA ou mutações genéticas, resultando em alterações no comprimento das sequências de repetição de microssatélites. O estudo descobriu que o MSI-H é um importante biomarcador para tumores adequados para imunoterapia.
MSI é a instabilidade de microssatélites, MMR (reparo de incompatibilidade) refere-se à função de reparo de incompatibilidade de genes. O gene de reparo de incompatibilidade humana (gene MMR) pode expressar a proteína de reparo de incompatibilidade correspondente após a transcrição e tradução. Se a perda de expressão de qualquer proteína MMR pode causar defeitos na função de reparo de incompatibilidade da célula, a incompatibilidade de base no processo de replicação do DNA. A perda da função de reparo leva ao acúmulo, o que leva à ocorrência de instabilidade de microssatélites (MSI). Cerca de 15% dos cânceres colorretais são causados pela via MSI.
A PCR pode ser usada para detectar o comprimento de locais de microssatélites (microssatélites são repetições em tandem de sequências curtas de DNA no genoma de eucariotos) no DNA de células tumorais e depois comparado com o DNA de células normais correspondentes. Com a popularização e aplicação do NGS (Sequenciamento de Segunda Geração), além da tradicional imuno-histoquímica e detecção por PCR, o status dos microssatélites também pode ser detectado na plataforma NGS. Para entender as instituições autorizadas de testes genéticos NGS no país e no exterior, consulte 400-626-9916.
Além disso, as amostras de tumor (incluindo amostras cirúrgicas e amostras de punção) também podem ser usadas para detecção imunohistoquímica de quatro genes incompatíveis, incluindo: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Enquanto qualquer uma dessas quatro proteínas estiver faltando, o tumor pertence a dMMR, que é um defeito da função de reparo de incompatibilidade. Se todas as quatro proteínas forem expressas positivamente e o tumor for pMMR, a função de reparo de incompatibilidade está completa.
Análise de relatório de teste genético MSI
A imagem a seguir mostra um paciente da Rede Global de Oncologistas que foi diagnosticado com MSI-H após o teste de MSI por uma empresa nacional de testes genéticos (400-626-9916). Este paciente tem muita sorte e é adequado para imunoterapia.
Outro paciente na Rede Global de Oncologistas foi testado positivamente pelo US Keruis Gene (400-626-9916), e todas as quatro proteínas foram positivas (positivas), o que significa que o paciente era pMMR e não era adequado para a imunoterapia aprovada acima .
A interpretação dos resultados finais do teste pode ser dividida em MSS (estabilidade de microssatélites), MSI-L (microssatélites de baixa instabilidade) e MSI-H (microssatélites de alta instabilidade). Geralmente, dMMR é equivalente a MSI-H e pMMR é equivalente a MSS e MSI-L.
Precauções para o uso de inibidores PD-1
- Esses medicamentos são administrados em infusões intravenosas (IV) a cada 2 ou 3 semanas.
- Os efeitos colaterais dessas drogas incluem fadiga, tosse, náusea, coceira, erupção na pele, perda de apetite, prisão de ventre, dores nas articulações e diarréia.
- Outros efeitos colaterais mais graves ocorrem com menos frequência. Ocasionalmente, o sistema imunológico pode atacar outras partes, possivelmente causando problemas graves ou fatais nos pulmões, intestinos, fígado, glândulas produtoras de hormônios, rins ou outros órgãos.
- Durante a infusão, a condição física do paciente precisa ser monitorada em tempo real.
Precauções de medicação ipilimumab
- Este medicamento é usado com nivolumab (Opdivo) para tratar o câncer colorretal, mas não pode ser usado sozinho. É administrado por infusão intravenosa (IV), geralmente a cada 3 semanas durante 4 ciclos de tratamento.
- Os efeitos colaterais mais comuns deste medicamento incluem fadiga, diarréia, erupção na pele e coceira.
- Ao usar esta droga, efeitos colaterais graves parecem ser mais comuns do que usar inibidores PD-1. Como os inibidores da PD-1, esta droga pode fazer com que o sistema imunológico ataque outras partes do corpo, o que pode causar problemas graves no intestino, fígado, glândulas produtoras de hormônios, nervos, pele, olhos ou outros órgãos. Em algumas pessoas, esses efeitos colaterais podem ser fatais.
- Durante a infusão, a condição física do paciente precisa ser monitorada em tempo real.
Como escolher medicamentos de imunoterapia no câncer colorretal?
O especialista americano em câncer colorretal, Dr. Chiorean, disse: “Pembrolizumabe ou nivolumabe são mais preferidos para pacientes com MSI-H. Nivolumabe combinado com ipilimumabe (inibidor de CTLA-4) raramente é usado. Eu acho que a diferença eu
é muito pequeno. Da mesma forma, algumas pessoas podem argumentar que o CTLA-4 pode ser melhor tolerado pela resposta inibitória, mas também sinto que a toxicidade é significativamente maior. ”
Messersmith disse que quando precisava obter efeitos terapêuticos rapidamente, ele usava a terapia combinada de nivolumabe e ipilimumabe. Adicionar ipilimumab pode obter uma taxa de resposta adicional de 15% a 20%. Se o paciente estiver sintomático, pode ser acrescentado. Embora isso possa aumentar as reações adversas, o efeito do tratamento é ainda maior. Isso requer uma avaliação da condição física do paciente.
Se os pacientes e suas famílias tiverem dificuldade em escolher um medicamento de imunoterapia, eles podem procurar especialistas nacionais em câncer colorretal para consulta através da Rede Global de Oncologistas (+91 96 1588 1588) para determinar o plano de tratamento final e mais adequado.
