O que fazer em relação à resistência aos medicamentos direcionados ao câncer de pulmão de células não pequenas, você quer saber aqui
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced câncer de pulmão de células não pequenas in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Por que a terapia direcionada para o câncer de pulmão de células não pequenas é resistente?
A resistência direcionada ao medicamento geralmente é dividida em resistência primária e resistência secundária.
1. Resistência primária ao medicamento: refere-se às mutações alvo de EGFR do próprio paciente, mas devido à presença natural de mutações no gene KRAS, os comprimidos de cloridrato de gefitinibe e erlotinibe e outros medicamentos direcionados não são eficazes. Após 3 meses de uso, ocorre resistência aos medicamentos.
2. Resistência secundária ao medicamento: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Mecanismo de resistência a medicamentos de terapia direcionada para câncer de pulmão de células não pequenas
There are currently three specific mechanisms for non-small cell câncer de pulmão drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Como avaliar se os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas apresentam resistência aos medicamentos?
1. Geralmente, quando o medicamento é resistente, o medicamento alvo não consegue controlar o crescimento do tumor, o que fará com que o tumor cresça ou metastatize longe. Neste momento, o paciente apresentará certos sintomas, como não ter tosse antes, mas começou a tossir recentemente, ou após metástase cerebral. O paciente terá tontura, dor de cabeça, vômito sem causa, e pacientes com metástase óssea sentirão dor, compressão nervosa e outros sintomas. Neste momento, o paciente precisa estar vigilante.
2. Para pacientes que podem desenvolver resistência aos medicamentos, a melhor maneira é ir ao hospital para uma revisão regular. Determine se o medicamento-alvo é resistente por marcadores tumorais e exames de imagem.
4. Depois que o paciente desenvolve resistência aos medicamentos, o médico geralmente recomenda uma segunda biópsia, o que significa
De modo geral, todos os pacientes com câncer de pulmão que tomam medicamentos EGFR-TRI e apresentam progressão da doença devem ser submetidos a uma segunda biópsia.
1. Limpe o diagnóstico patológico novamente para determinar se é um novo câncer primário ou recorrência do câncer.
2. Realizar o segundo teste genético para determinar se há resistência aos medicamentos causada pela mutação do gene novamente e detectar se existe um novo plano de tratamento direcionado.
A segunda biópsia pode detectar prontamente a progressão da doença, revelar mecanismos de resistência aos medicamentos e formular planos de tratamento de acompanhamento apropriados. A segunda biópsia é dividida principalmente em biópsia tecidual e biópsia líquida. A biópsia de tecido é dividida principalmente em biópsia por toracotomia, biópsia por broncoscopia e biópsia pulmonar percutânea. Para pacientes que não conseguem obter tecido tumoral, a biópsia líquida baseada na tecnologia de sequenciamento do gene NGS no sangue pode ser selecionada para obter mais oportunidades de tratamento.
5. O que devo fazer se surgir resistência aos medicamentos após a terapia direcionada de primeira geração para o câncer de pulmão de células não pequenas com TKI?
A primeira geração de EGFR-TKI inclui gefitinibe, erlotinibe e icotinibe.
De acordo com as diretrizes da NCCN, o teste de mutação T790M é recomendado pela primeira vez após a primeira geração de resistência a EGFR-TKI. Diferentes estratégias são adotadas conforme o paciente apresenta sintomas, se há metástase cerebral, se progressão local ou progressão múltipla.
1. Para pacientes com T790M positivo: o a primeira recomendação é o tratamento com Osimertinibe, continuar o tratamento com TKI para pacientes com progressão lenta e tratamento local para pacientes com progressão local, incluindo radioterapia para metástases cerebrais, radioterapia local para lesão única.
2. Para pacientes negativos para T790M: quimioterapia pode ser administrada, ou Imunoterapia may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Para pacientes assintomáticos após resistência aos medicamentos: o tratamento local pode ser tomado ou continuado por uma geração de tratamento com TKI. Para pacientes com apenas metástases cerebrais, o tratamento local pode ser considerado e continuar a usar a primeira geração de EGFR-TKI.
6. Quanto tempo depois de tomar o osimertinibe desenvolverá resistência ao medicamento?
O osimertinibe é o medicamento direcionado para EGFR-TKI de terceira geração com um período médio de resistência ao medicamento de aproximadamente 11 meses. No entanto, em aplicações clínicas, muitos pacientes também desenvolvem mutações de resistência dois ou três anos após tomar o osimertinibe, portanto, a situação específica do tempo de resistência ao oxitinibe varia de pessoa para pessoa.
7. Qual é o mecanismo de resistência ao medicamento do osimertinibe?
O mecanismo de resistência aos medicamentos do osimertinibe é muito complicado, incluindo mutação C797S, amplificação MET / rearranjo RET / rearranjo ROS-1, amplificação HER-2, mutação BRAF, mutação RAS, mutação FGFR1, conversão para câncer de pulmão de pequenas células. Não há mutações, etc., e os regimes de drogas subsequentes para diferentes mecanismos de resistência a drogas são diferentes.
1. Mutações do gene EGFR novamente: As mutações EGFR796 e 797 representaram 24.7%, as mutações EGFR 792 representaram 10.8%, as mutações EGFR 718 e 719 representaram 9.7% do gene -EGFR, mutações re-resistentes, responsáveis por 45% de todos os pacientes, quase metade do país.
2. Outras mutações genéticas: incluindo PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, etc. Uma variedade de genes direcionadores de câncer de pulmão comuns e incomuns estão envolvidos e estão mais dispersos.
3. Transformado em câncer de pulmão de pequenas células.
8. O que fazer após a terapia direcionada com Oxitinibe para resistência a medicamentos?
Para diferentes genes de resistência, a solução inicial é a seguinte:
1. Para o caso de mutação tripla (C797S / T790M / 19-del), o efeito de selecionar bugatinibe é melhor do que osimertinibe / gefitinibe, e o efeito não é afetado pela localização espacial de C797S e T790M. (1) Bugatinibe combinado com a classe anti-EGFR (cetuximabe / panitumumabe) pode aumentar o efeito terapêutico de mutações triplas, e a combinação de dois medicamentos pode ter um efeito sinérgico; (2) Bugatinibe combinado com Selumetinibe (Simetinibe) pode ser capaz de superar a resistência do osimertinibe causada pela mutação C797S.
2. Para o trans-arranjo de EGFR C797S, considere medicamentos direcionados de primeira geração combinados com medicamentos direcionados de terceira geração, como osimertinibe combinado com gefitinibe / erlotinibe. Para o alinhamento cis, você pode
escolher drogas direcionadas a Bugatinibe + VEGF.
3. Se houver apenas a mutação C79CS, você pode usar um inibidor de EGFR de primeira geração, como gefitinibe, erlotinibe, icotinibe.
4. A amplificação de MET sugere que osimertinibe combinado com inibidores de MET (camatinibe, crizotinibe, Savolitinibe, etc.). Mutações BRAF sugerem que osimertinibe combinado com inibidores BRAF (dalafinibe + trametinibe). A mutação RET sugeriu que Osimertinibe combinado com Kabotinibe e, claro, melhor é Osimertinibe combinado com BLU-667.
Recomenda-se que, após a resistência ao oxetinibe, seja melhor fazer um teste genético novamente e selecionar o medicamento-alvo apropriado de acordo com o alvo da mutação para melhor ajudar no tratamento. É melhor consultar um médico profissional para a terapia combinada de medicamentos específicos.
9. Efeitos colaterais de medicamentos direcionados ao câncer de pulmão de células não pequenas
O alvo dos medicamentos com alvo molecular é claro, mas não significa que nenhuma reação adversa clínica ocorrerá. As reações adversas de medicamentos direcionados, como diarreia, proteinúria, hipertensão, erupção cutânea tipo acne e doenças cardíacas são bem conhecidas. Embora os medicamentos direcionados sejam mais baixos do que os medicamentos citotóxicos tradicionais, eles ainda não devem ser subestimados. Algumas reações adversas raras costumam ser difíceis de diagnosticar devido ao diagnóstico clínico, muitas vezes levando a consequências graves.
Por exemplo, o tratamento com erlotinibe pode causar elevação assintomática da transaminase hepática e sangramento gastrointestinal é raramente relatado, enquanto o gefitinibe é uma terapia direcionada anti-EGFR de molécula pequena, embora seu metabolismo seja principalmente hepático. Aproximadamente 4% são eliminados pelos rins na forma de protótipos e metabólitos, e clinicamente propensos a insuficiência renal aguda, que melhora após a retirada do medicamento. Na terapia medicamentosa direcionada, as reações adversas graves e até letais devem ser evitadas tanto quanto possível. As reações adversas afetarão a confiança do paciente no tratamento. As reações adversas graves podem interromper o processo de tratamento.
