A imuno-oncologia é uma forma de tratar o câncer usando o sistema imunológico do corpo. A tecnologia BiTE (biespecific T-cell engagementer) é uma plataforma imuno-oncológica direcionada que liga as células T do próprio paciente às células cancerígenas. Como a tecnologia BiTE é flexível, é fácil produzir moléculas que atacam antígenos específicos de tumores, o que torna possível a imuno-oncoterapia. Blinatumomab foi a primeira molécula BiTE padrão a ser aprovada. Ele tem como alvo os antígenos de superfície CD19 nas células B e geralmente não é afetado por alterações genéticas ou mecanismos de escape dentro das células. Mais moléculas BiTE estão sendo produzidas para tratar outros tipos de câncer do sangue (como mieloma múltiplo, leucemia mieloide aguda e câncer de células B). linfoma não-Hodgkin) e tumores sólidos (como câncer de próstata, glioblastoma, câncer de estômago e câncer de pulmão de pequenas células). Moléculas BiTE que têm meia-vida mais longa do que as padrão também estão sendo produzidas. Com a tecnologia BiTE, os avanços na imuno-oncologia poderiam facilitar o tratamento de tumores sanguíneos e sólidos e torná-los mais eficazes quando usados com outros tratamentos.
O que é a terapia BiTe?
As terapias imuno-oncológicas são formas cientificamente comprovadas de tratar diferentes tipos de sólidos e cânceres de sangue. Os cânceres hematológicos são adequados para tratamentos direcionados ao sistema imunológico porque as células sanguíneas cancerosas se movimentam com as células imunológicas. Diversos Imunoterapia tratamentos para o câncer estão em andamento.
Inibidores de checkpoint de anticorpos monoclonais que interrompem a ligação de proteínas de checkpoint (como PD-1 e CTLA-4) são úteis contra muitos tipos de câncer. Eles funcionam bem e são seguros para muitos tumores sólidos, especialmente quando têm como alvo o PD-1. Os cânceres de pulmão, rim e bexiga de células não pequenas foram tratados com sucesso com esses medicamentos. Mas muitas pessoas não reagem aos inibidores de checkpoint ou ficam doentes novamente após tomá-los. Exceto para não-Hodgkin linfoma, a maioria dos resultados sobre cânceres hematológicos tem sido decepcionante, especialmente para mieloma e leucemia, onde a taxa de resposta global nas indicações aprovadas varia de 12.0% a 48.5%.8-15.
Outros tratamentos imuno-oncológicos, por outro lado, apresentam maior taxa de sucesso. As terapias de células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) alteram as células T de um paciente para atacar um antígeno celular específico, como CD19 no tratamento de malignidades de células B e antígeno de maturação de células B (BCMA) no tratamento de mieloma múltiplo (MILÍMETROS). Os tratamentos com células T CAR têm se mostrado promissores no tratamento de cânceres hematológicos. Eles não foram tão eficazes no tratamento de tumores sólidos, mas houve alguns bons resultados com neuroblastoma, tumores receptores do fator de crescimento epidérmico humano e câncer de pulmão de células não pequenas. A modificação genética e a multiplicação in vitro de células T requerem um processo de fabricação longo e complicado. Esta é uma desvantagem desta terapia porque torna mais difícil para os pacientes obterem este tratamento rapidamente e em grande número. O facto de a linfodepleção através da preparação quimioterápica ter de ser feita primeiro como requisito para uma maior eficácia também é uma desvantagem.
As terapias BiTE (ativador de células T biespecíficas) ligam as próprias células T do paciente a antígenos expressos pelo tumor. Isso ativa a capacidade citotóxica das próprias células T do paciente de matar o câncer sem alterar os genes das células T ou precisar cultivá-las ou manipulá-las fora do corpo. As moléculas BiTE podem ser usadas sozinhas como medicamentos ou com outros tratamentos para torná-las mais eficazes.
Mecanismo de ação BiTe
BiTE molecules are antibody constructs with two binding domains. One recognises tumor-expressed antigens (such as BCMA, CD19, or -like protein [DLL3]), and the other, CD3, recognises T cells (Fig. 1). Two single-chain variable fragment (scFv) regions from monoclonal antibodies are connected by a flexible peptide linker to make the binding domains. The first scFv binding region can be changed to target any surface antigen, so it can be used right away to treat a wide range of tumours and can be used again later. The second scFv binding region always binds to CD3, which is a part of the T-cell receptor complex that never changes. When a BiTE molecule interacts with both a cytotoxic T cell and a tumour cell, the T cells begin to multiply. This increases the amount of effector cells and makes BiTE therapy more effective. Then, the death of cancer cells is started. BiTE molecules can get any T cells to do this because they don’t need co-stimulation or the usual processes of the major histocompatibility complex.
Blinatumomab é a primeira e única terapia BiTE aprovada. Tem como alvo o receptor CD19 em células B normais e cancerosas. É uma molécula altamente potente com efeitos citotóxicos observados em baixas exposições (10–100 pg/mL)26. Na sua presença, as células T podem realizar lise de alvos em série, ligando-se rapidamente e matando muitas células. É assim que funcionam as terapias BiTE, e isso pode ser visto em outras moléculas BiTE que ainda estão em pesquisa. Em leucemia linfoblástica aguda (LLA), o blinatumomab demonstrou ser eficaz e seguro. Em 2014, a Food and Drug Administration dos EUA deu-lhe aprovação rápida e, em 2017, obteve aprovação total para LLA precursora de células B (BCP) recidivante ou refratária (R/R). Em 2018, foi concedida aprovação acelerada a blinatumomabe para o tratamento de BCP-ALL com doença residual mínima (DRM). Esta foi a primeira aprovação para este uso. Em novembro de 2015, a Agência Europeia de Medicamentos também deu luz verde para BCP-ALL com cromossomo Filadélfia (Ph) negativo e R/R. Blinatumomab foi aprovado para R/R BCP-ALL em adultos e crianças em 57 países, incluindo Japão, todos os países da União Europeia, Canadá e Austrália.
Blinatumomabe para o tratamento de pacientes com BCP-ALL
Blinatumomab mudou a forma como o BCP-ALL é tratado. Em comparação com a quimioterapia padrão (SOC), ela aumentou a sobrevida geral (OS) e diminuiu o número de certos efeitos colaterais (EAs). Vários estudos importantes, incluindo ensaios clínicos randomizados, mostraram que o blinatumomabe é seguro e funciona para BCP-ALL em adultos e crianças. Terapia de células T CAR, existem apenas dados de 2 estudos de braço único (clinicaltrials.gov IDs NCT01626495 e NCT01029366) nos quais 25 crianças (idades de 5 a 22 anos) e 5 adultos (idades de 26 a 60 anos) com R/R BCP-ALL e células T ALL foram tratadas. Mas os resultados são promissores (uma resposta completa [CR] em 90%, remissão sustentada com sobrevida livre de eventos de 6 meses em 67% e uma taxa de sobrevida global [OS] de 78% [acompanhamento médio, 7 meses; intervalo, 1–24 meses]).
O estudo TOWER (A Phase 3, Randomized, Open Label Study Investigating the Efficacy of the BiTE Antibody Blinatumomab Versus Standard of Care Chemotherapy in Adult Subjects With Relapsed/Refractory B-Precursor ALL; Clinicaltrials.gov identificador NCT02013167) comparou os efeitos da monoterapia de blinatumomab contra a quimioterapia SOC em adultos fortemente pré-tratados com Ph-negativo, R/R BCP-ALL. Como as pessoas estavam vivendo mais, o estudo foi interrompido precocemente. Os EAs no grupo blinatumomabe foram os mesmos observados em estudos anteriores, e o blinatumomabe teve taxas de EAs ajustadas à exposição mais baixas do que o SOC.34 O blinatumomabe também funciona para pessoas com Ph-positivo, R/R BCP-ALL e para crianças com Ph-negativo, R/R BCP-ALL.
30% a 50% das pessoas com BCP-ALL em remissão hematológica completa apresentam DRM persistente. No estudo BLAST de fase 2, de braço único (Um estudo multicêntrico confirmatório de braço único para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do anticorpo BiTE Blinatumomab em pacientes adultos com DRM de leucemia linfoblástica aguda do precursor B; identificador clinictrials.gov NCT01207388), o blinatumomab foi testado em pacientes com BCP-ALL na primeira ou posteriormente completa. Após o tratamento com blinatumomab, 78% dos pacientes que eram positivos para MRD tornaram-se negativos para MRD. O estudo de OS de 5 anos mostrou uma OS mediana de 36.5 meses, e mais de metade daqueles que tiveram uma resposta completa à DRM após o primeiro ciclo de blinatumomab ainda estavam vivos aos 5 anos, o que sugere que o tratamento pode ser capaz de curar alguns pacientes. Foram observados EAs que estavam ligados a síndrome de liberação de citocinas (CRS).31 Outros estudos, como o NCT03023878 e o NCT03340766, ainda analisam o blinatumomab em configurações de primeira linha e em combinação com outros tratamentos.
Os tratamentos direcionados ao CD19 têm sido associados ao fracasso devido à perda do antígeno CD19 após o tratamento. As taxas de falha do blinatumomabe variam de 8% a 35%, e para Terapias de células T CAR, eles variam de 39% a 65%.36-40 Não entendemos completamente o que causa o fracasso da terapia, mas uma possibilidade é a imunoedição, na qual a perda de antígeno é causada por um processo dependente de células T chamado imunosseleção, que permite as células tumorais escapam.41 A mudança de linhagem e a perda de epítopos sob pressão terapêutica também foram sugeridas como formas de os tumores escaparem do tratamento. No entanto, um estudo recente sobre perda de epítopos descobriu que algumas isoformas de CD19 que ajudam as células T CAR a escapar já estavam presentes no momento do diagnóstico. Isto sugere que a combinação de tratamentos pode ser útil. Outra coisa que pode causar falha na imunoterapia é chamada de “sinalização inibitória de células T”. Nesse caso, o bloqueio do ligante de morte programada-1 (PD-L1) é interessante porque é mais comum em células LLA de células B de pacientes que não respondem ao blinatumomabe e pode tornar as moléculas CD3 BiTE menos eficazes.43 Ao tornar um BiTE CD28/PD-L1 que desencadeia o sinal coestimulatório CD28 em vez da via de sinalização inibitória que geralmente é observada quando uma célula T se liga a uma célula cancerígena que expressa PD-L1, esta inibição pode ser desligada.43 As células T CAR direcionadas também estão sendo analisadas como uma forma de compensar a perda de antígenos tumorais. Isto pode ser feito modificando cada célula T com 2 moléculas CAR e 2 domínios de ligação diferentes (CAR de sinalização dupla) ou colocando 2 domínios de ligação diferentes em 1 molécula CAR ao mesmo tempo (TanCAR).
Eventos adversos com BiTE e sua gestão
Em estudos clínicos de blinatumomabe, os EAs mais comuns são febre, baixa contagem de glóbulos brancos e baixa contagem de plaquetas. Alguns dos riscos mais importantes são CRS, neurotoxicidade e erros de medicamentos. A neurotoxicidade também pode ocorrer com tratamentos de células T CAR específicas para CD19, mas pode não ser por causa do CD19. Os resultados de um estudo de fase 1/1b que ainda está em andamento sobre os alvos CD20/CD3 mostraram que os EAs do SNC de grau 3 ou superior eram raros (3% de todos os EAs de grau 3). Na maioria das vezes, a reação do blinatumomabe à SRC é leve, mas, em casos raros, pode ser grave e até mesmo fatal. As reações inflamatórias podem ser diminuídas com corticosteróides. Para diminuir a chance de SRC, é melhor administrar uma infusão de prednisona ou dexametasona antes da primeira dose de blinatumomabe e aumentar a dose lentamente. Este uso de corticosteróides antes de outras moléculas BiTE deu uma razão para usar dexametasona como pré-medicação ao usar outras moléculas BiTE. No entanto, não está claro se este efeito pode ser aplicado a toda a plataforma BiTE, e outras formas de lidar com a SRC estão sendo estudadas. A interleucina 6 é uma citocina que causa a SRC e é elevada em pessoas que a possuem. O tocilizumabe, que bloqueia o receptor de interleucina-6, tem sido usado para tratar a SRC muito ruim após o tratamento com células CAR T.49 No hospital, os inibidores do fator de necrose tumoral também têm sido usados para tratar a SRC.
