Wat is CAR T-celtherapie?
CAR T-celtherapie, waarvan de volledige naam Chimere Antigeen Receptor T-Cel Immunotherapie is. Dit is een nieuwe vorm van celtherapie die al jaren wordt toegepast, maar pas de laatste jaren klinisch wordt verbeterd en toegepast. Net als bij andere immuuntherapie is het basisprincipe het gebruik van de eigen immuuncellen van de patiënt om kankercellen te verwijderen, maar het verschil is dat dit een celtherapie is en geen medicijn.
Proces van CAR T-celtherapie
1: Isoleer immuun-T-cellen van kankerpatiënten.
2: Met behulp van genetische manipulatietechnologie om een chimeer antilichaam toe te voegen dat herkent tumor cellen en activeert T-cellen om tegelijkertijd tumorcellen te doden, T-cellen veranderen onmiddellijk in grote CAR-T-cellen. Het is niet langer een gewone T-cel, het is een “terroristische” T-cel met GPS-navigatie, klaar om kankercellen te vinden en tegelijkertijd zelfmoordaanslagen te lanceren!
3: In in vitro kweek wordt een groot aantal CAR-T-cellen uitgebreid. Over het algemeen heeft een patiënt miljarden of zelfs tientallen miljarden CAR-T-cellen nodig (hoe groter de lichaamsgrootte, hoe meer cellen er nodig zijn).
4: De geëxpandeerde CAR-T-cellen worden teruggegeven aan de patiënt.
5: Houd de patiënten nauwlettend in de gaten, vooral de gewelddadige reacties van het lichaam een paar dagen geleden (de reden zal later worden beschreven), en klaart de klus.
Verbeter het celproductieproces
Het is een grote uitdaging om universele CAR-T-cellen te produceren om de productiekosten te verlagen. Een mogelijke methode is om T-cellen van donoren te verkrijgen, het HLA-gen van de cellen uit te schakelen en niet-klassieke HLA-moleculen tot expressie te brengen om natural killer cel-gemedieerde celherkenning en cellysis te voorkomen, waardoor een universeel T-celproduct wordt geproduceerd. Bovendien is het misschien niet nodig om het CAR-gen te integreren in de chromosomen van T-cellen, aangezien voorbijgaande expressie van CAR getransfecteerd met RNA ook werkt in diermodellen. Voor extra veiligheid wordt serumvrij medium aanbevolen.
De FDA heeft onlangs ontwerprichtlijnen voor cel- en gentherapieproducten ontwikkeld en gepubliceerd, waarvan er één van fabrikanten verlangt dat zij de activiteitsindicatoren van deze cellen of gentherapieproducten bepalen. Voor genetisch gemodificeerde T-cellen zijn er veel factoren die verband kunnen houden met de activiteit, waaronder gendrager, kweekomstandigheden, CAR-structuur, celtype en het aandeel van het celtype. Momenteel is de eenvoudigste indicator van activiteit het aantal CAR + -cellen. Het exacte celtype kan echter even belangrijk zijn voor activiteit. De overleving op lange termijn van centrale geheugencellen, CD8 + -cellen, kan bijvoorbeeld een indicator van activiteit zijn. De meeste onderzoekers richten zich momenteel op T-cellen die zijn afgeleid van perifeer bloed. Sommige onderzoekers hebben CAR van de tweede generatie gebruikt om natuurlijke killercellen te transduceren.
Misschien vind je het leuk om te lezen: CAR T-celtherapie in India
Voordelen van CAR T-celtherapie voor de behandeling van hematologische maligniteiten
In de afgelopen vijf jaar is de uitstekende werkzaamheid van CAR-T voortdurend de krantenkoppen geworden van sommige onderzoeksinstellingen. Omdat er veel bekende antigeenexpressies op bloedcelmembranen zijn en het relatief eenvoudig is om leukocyten en T-cellen te verkrijgen die van nature de thuisbasis zijn van bloedorganen (zoals bloed, beenmerg en lymfeklieren), worden CAR-T-cellen eerst gebruikt om kwaadaardige leukemie. Verbaasd.
CAR-T-cellen zijn ook de meest gebruikte klinische onderzoeken voor hematologische maligniteiten. De resultaten van deze klinische onderzoeken duiden op verschillende sleutelfactoren die de werkzaamheid van CAR-T-celtherapie kunnen beïnvloeden. Hoewel bijvoorbeeld alle ziekten CD19 tot expressie kunnen brengen, acute lymfoblastische leukemie lijkt een hoger responspercentage te hebben dan chronische lymfatische leukemie of indolent lymfoom. De redenen kunnen onder meer patiënten zijn met lymfoom heeft een T-cel defecten, remming van de micro-omgeving van de tumor, eerdere behandeling, de leeftijd van de patiënt en T-celactiviteit en componenten (zoals de verhouding CD4: CD8, het gehalte aan regulerende T-cellen). De micro-omgeving van de tumor kan ook de functie van CAR-T-cellen beïnvloeden om tumorcellen op te lossen. Door CAR-T-cellen te analyseren die uit tumorweefsel waren geïsoleerd, ontdekten ze dat ze PD-1 tot expressie brengen, waardoor het therapeutische effect mogelijk wordt beïnvloed door PD-L1. Checkpoint-blokkeertechnologie kan de levensvatbaarheid van T-cellen vergroten. Toepassing van lymfatische slijtage en injectie van lymfokinen kan de in vivo expansie en overleving van geïmporteerde T-cellen ondersteunen.
Het is belangrijk om de belangrijkste kenmerken van CAR-T-celactiviteit te begrijpen. De expressie van CAR op het celoppervlak is ongetwijfeld belangrijk. Ten tweede moeten na transplantatie voldoende CAR-T-cellen in het bloed aantoonbaar zijn. CAR-T-cellen kunnen worden gedetecteerd door polymerasekettingreactie en flowcytometrie. Het is onduidelijk wat de minimale dosis CAR-T-cellen nodig is om effectief te zijn. Als CAR-T-cellen in vivo effectief kunnen worden uitgebreid, kan een kleine hoeveelheid CAR-T-cellen nog steeds goede effecten hebben. Gezien de complexiteit van het produceren van CAR-T-cellen is het zeer aantrekkelijk om met een lage dosis cellen therapeutische effecten te kunnen bereiken. Het lijdt geen twijfel dat de geïmporteerde cellen voldoende tijd moeten overleven. Gebaseerd op de waargenomen kinetiek van tumorcelklaring, moeten getransplanteerde cellen in vivo gedurende ten minste enkele maanden overleven. Aan de andere kant, als CAR-T-cellen alleen worden gebruikt als overgangstherapie voor beenmergtransplantatie, hoeven ze misschien maar een paar weken mee te gaan. Er is geen willekeurig klinisch onderzoek dat aantoont dat CAR-T-cellen beenmergtransplantatie kunnen vervangen. Maar patiënten die niet geschikt zijn voor beenmergtransplantatie kunnen in ieder geval CAR-T-celtransplantatie krijgen.
Toxiciteit en bijwerkingen omvatten voornamelijk het cytokine-afgiftesyndroom, het macrofaagactiveringssyndroom en hemofiele reacties lymfoom en B-celhypoplasie. Cytokinevrijstellingssyndroom is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 gerichte therapie and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia kan als aanvullende behandeling met glycinine worden geïnjecteerd. Aanhoudende B-celhypoplasie, zelfs met vervangende therapieën, kan leiden tot een verhoogd risico op infectie. B-cellen kunnen herstellen nadat CAR-T-cellen in het lichaam zijn verdwenen, zodat patiënten weer CAR-T-cellen kunnen krijgen. Naarmate meer patiënten CAR-T-celtherapie krijgen, moet klinisch onderzoek zich richten op de studie van toxische reacties en hun beheersmethoden, waaronder cytokineblokkade, steroïden en de optimale timing en dosis van suppletie met immuuneiwitten.
Vanwege de aanzienlijke toxiciteit van CAR-T-cellen hebben onderzoekers ook strategieën geprobeerd om zelfmoordgenen in cellen te integreren of genexpressie uit te schakelen. Het is echter nog steeds moeilijk om het zelfmoordgenensysteem in alle CAR-T-cellen te integreren, omdat veel zelfmoordgenensystemen immunogeen zijn (bijvoorbeeld herpes simplex-virus dat thymuskinase tot expressie brengt) of prodrugs die zelfmoord induceren, moeten intraveneus worden toegediend. Bovendien kan de homing van de T-cel worden veranderd door de voorbijgaande expressie van chemokinereceptoren of kan de farmacologische blokkade van chemokinereceptoren worden gebruikt als een strategie om de werkzaamheid te verbeteren en de toxiciteit te verminderen.
Opwindende vooruitzichten van CAR T-celtherapie
Er zijn twee belangrijke obstakels bij het uitbreiden van de toepassing van CAR-T-cellen buiten B-celmaligniteiten: het vinden van nieuwe doelwitten en massaproductie. Potentieel veelbelovende doelwitten omvatten CD30 (voor de behandeling van de ziekte van Hodgkin en mycose fungoides), immunoglobuline Gκ lichte keten (voor de behandeling van B-celleukocyten), CD33 en Lewis-Y (acute myeloïde leukemie), CD123 en CD44v6 (acute myeloïde leukemie en myeloom), CD19 (B-cellen), CD23 en ROR1 ( chronische lymfatische leukemie). Nieuwe doelwitten die worden onderzocht zijn onder meer BCMA, CD70, CD74, CD138 en CS1 (zie onderstaande tabel). Momenteel voeren farmaceutische bedrijven, biotechnologiebedrijven, universiteiten en coöperatieve organisaties CAR-T-celonderzoek uit. Dit is een spannende periode voor de behandeling van alle hematologische maligniteiten; Tien jaar geleden verwachtten maar weinig mensen dat de hoop op het modificeren van genen therapie zou worden gerealiseerd door CAR-T-cellen voor de behandeling van hematologische maligniteiten.
KankerFax is de eerste binnenlandse website die wereldwijde kankerdiagnose en behandelingsadvies geeft. Het werkt samen met meer dan 30 wereldwijde kankerdiagnose- en behandelingsinstellingen en meer dan 300 experts in binnen- en buitenland om oncologiedeskundig advies en consultatie te bieden aan binnenlandse patiënten om patiënten te helpen bij het ontvangen van de meest geavanceerde genetische tests, medicijnen, technologie en klinische proefbehandelingen. gestandaardiseerd en geïndividualiseerd.
