Longkanker probleem
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of longkanker are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Oorzaken van longkanker
De belangrijkste oorzaken van longkanker zijn roken, milieuvervuiling, beroepsmatige blootstelling, chronische longziekte en genetische gevoeligheid. Onder hen is roken de eerste risicofactor voor de incidentie van longkanker. Er wordt aangenomen dat meer dan 80% van de longkankers wordt veroorzaakt door roken, en rokers hebben meer dan 10 keer meer kans om longkanker te krijgen dan niet-rokers. Vrouwen die niet roken, hebben een 30% verhoogd risico op longkanker omdat hun man rookt. Met name de ‘drie 20’-populatie, dat wil zeggen mensen die al meer dan twintig jaar roken, mensen die vóór hun twintigste zijn begonnen met roken en mensen die meer dan twintig sigaretten per dag roken, zijn allemaal risicogroepen. voor longkanker. Vanwege het zeer hoge aantal rokers in India is de incidentie van longkanker hier zeer hoog.
Omgevingsfactoren zoals roken, beroepsmatige blootstelling en milieuvervuiling zullen verschillende "pathogeniciteit" hebben voor mensen met verschillende genetische achtergronden; sommige mensen voldoen bijvoorbeeld aan de "drie 20" voorwaarden maar krijgen geen longkanker, terwijl anderen wel longkanker krijgen. Noem dit verschil genetisch "genetische vatbaarheid".
Gevoeligheid voor longkanker
Genetische vatbaarheid betekent dat het door de invloed van genetische factoren, of een bepaald genetisch defect, de kenmerken heeft vatbaar te zijn voor bepaalde ziekten. Zoals hierboven vermeld, wanneer verschillende mensen dezelfde hoeveelheid roken, ontwikkelen sommige mensen longkanker en sommige mensen krijgen geen longkanker. Dit kan worden bepaald door genetische gevoeligheid. De genetische gevoeligheid van longkanker is een ander belangrijk gebied van longkankeronderzoek. Hoewel de meeste longkankers niet gerelateerd zijn aan directe genetische factoren, behalve enkele familiale longkankers, hebben wetenschappers via de onderzoeksmethoden van genoombrede associatieanalyse enkele genen en loci gevonden die verband houden met de genetische gevoeligheid van longkanker.
De cytochroom P450-familie is een belangrijk oxidatief metabolisch enzym dat betrokken is bij het metabolisme van veel belangrijke geneesmiddelen. Verschillende leden van zijn familie, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 en CYP2A13, hebben meerdere sites op genen die geassocieerd zijn met het risico op longkanker. Dit houdt verband met de metabolische capaciteit van chemische stoffen die in het lichaam worden gebracht, zoals roken en milieuverontreinigende stoffen: mensen met een slechte metabolische capaciteit hebben meer kans om stoffen zoals polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAK's) op te hopen, die schade aan longweefsel kunnen veroorzaken.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Natuurlijk zijn er nog steeds veel onderzoeken naar genetische vatbaarheid voor longkanker, en hier zijn er maar een paar. Er wordt aangenomen dat met de verdieping van het onderzoek meer genen voor vatbaarheid voor longkanker zullen worden geïdentificeerd en dat de relatie tussen deze gevoelige plaatsen en de uiteindelijke longkanker ook geleidelijk zal worden onthuld.
Precisiemedicijn voor longkanker
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is niet-kleincellige longkanker (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en zijn familieleden spelen een belangrijke carcinogene rol door celproliferatie, apoptose, migratie en tumorangiogenese te reguleren. Veranderingen in EGFR-signaalmoleculen omvatten het optreden en de ontwikkeling van verschillende kwaadaardige tumoren. Hoewel het mechanisme waardoor EGFR-mutaties kanker veroorzaken nog niet volledig wordt begrepen, is het duidelijk dat EGFR-mutaties de activiteit van tyrosine-eiwitkinase kunnen versterken.
In de Verenigde Staten en Azië hebben ongeveer 10% en 35% van de patiënten met niet-kleincellige longkanker EGFR-mutaties. Deze mutaties komen meestal voor in exons 18-21, waarvan ongeveer 90% van de mutaties exon 19 deleties of exons zijn. Zoon 21 L858R puntmutatie. Deze mutaties verhogen de EGFR-kinase-activiteit, wat leidt tot de activering van stroomafwaartse signaalroutes. In de meeste gevallen gaan EGFR-mutaties vaak gepaard met andere soorten mutaties of herschikkingen, zoals KRAS-mutaties en ALK-herschikkingen.
Momenteel zijn de moleculair gerichte medicijnen die voor EGFR zijn ontwikkeld hoofdzakelijk verdeeld in twee categorieën: 1. Tyrosinekinaseremmers met kleine moleculen (TKI), zoals gefitinib en erlotinib, en icotinib, onafhankelijk ontwikkeld in China. De drie kunnen de activiteit van tyrosinekinase remmen. in het intracellulaire domein van EGFR; 2. Monoklonale antilichaamgeneesmiddelen (mAb), zoals cetuximab en panitumumab, die beide binden aan het extracellulaire domein van EGFR; de blokkering hangt af van de EGFR-activering van het ligand. De bovengenoemde geneesmiddelen blokkeren EGFR-gemedieerde intracellulaire signaalroutes via respectievelijk intracellulaire en extracellulaire routes, waardoor de groei en migratie van tumorcellen wordt geremd, apoptose van tumorcellen wordt bevorderd en de gevoeligheid voor chemotherapie wordt verhoogd.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarcoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
K-ras-eiwit is ook een belangrijke regulator in de stroomafwaartse richting van de EGFR-signaalroute. Na mutatie van het K-ras-gen bevindt het zich altijd in een geactiveerde toestand, dus het wordt niet beïnvloed door het stroomopwaartse signaal van EGFR. In deze toestand is behandeling met op EGFR gerichte medicijnen ongeldig. De meest voorkomende manier van carcinogene mutaties in het K-ras-gen zijn puntmutaties op codons 12, 13 en 61 aan het N-uiteinde, en codon 12-mutaties zijn de meest voorkomende.
BROER
BRAF (muizensarcoomfiltertoxine (v-raf) carcinogeen homoloog B1) is een genloca
stroomafwaarts van KRAS in de EGFR-signaalroute en codeert voor het serine/threonine-eiwitkinase in de MAPK-route. Het enzym zet het signaal om van RAS naar MEK1/2 en neemt zo deel aan het reguleren van verschillende biologische gebeurtenissen in de cel.
Onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland hebben gemeld dat BRAF verschillende proporties mutaties bij longkanker heeft. Deze mutaties kwamen voornamelijk voor in het activeringsgebied van exon 15, en ongeveer 92% ervan bevond zich op nucleotide 1799 (T-mutatie naar A), wat resulteerde in de vervanging van glutaminezuur (V600E) voor het gecodeerde valine. Deze mutatie kan ertoe leiden dat patiënten resistentie ontwikkelen tegen antilichaamgeneesmiddelen zoals cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic lymfoom kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat na gebruik van ceritinib bij 180 patiënten met ALK-gefuseerde niet-kleincellige longkanker, 60% van de patiënten effectieve geneesmiddelreacties vertoonde, waarvan 121 patiënten die eerder crizotinib hadden gekregen een responspercentage hadden van 55.4%, 59 patiënten die geen enkele behandeling hebben ondergaan, hebben een responspercentage van 69.5%. PD-L1 PDCD1 (geprogrammeerde celdood1, PD1) gen codeert voor een immunoglobuline superfamilie type I transmembraan glycoproteïne, dat is geassocieerd met zijn liganden PD-L1, PD- De combinatie van L2 heeft een remmend effect op de activering van lymfocyten, medieert de negatieve regulerend signaal van de immuunrespons en induceert de apoptose van anti-tumor T-cellen. PD1 kan ook de antigeenspecifieke T-cellen in lymfeklieren controleren door het Bcl-2-gen te reguleren. Accumulatie. Het speelt een specifieke regulerende rol bij het ontstaan van tumoren, virale infecties en auto-immuunziekten. PD1 en zijn ligand PD-L1 behoren tot het co-stimulerende molecuul van de B7-familie. Dit molecuul heeft een breed weefselexpressieprofiel en hoge expressie op sommige tumorcellijnen. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat het verband houdt met het immuunontsnappingsmechanisme van tumoren. De signaalroute die wordt gemedieerd door PD1 en zijn ligand PD-L1 wordt een van de methoden voor klinische ziektebehandeling door middel van immunologische interventie.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, eierstokkanker, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunotherapie. Dit is verreweg de meest succesvolle immunotherapiestrategie van alle soorten tumoren, met een aanhoudende tumorrespons van 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to borstkanker targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Preventie van longkanker
Om longkanker wetenschappelijk te voorkomen, moeten naast het weigeren van actief en passief roken, aandacht voor en actieve behandeling van chronische longziekten, het terugdringen van de luchtverontreiniging binnen en buiten en het in stand houden van ventilatie na ventilatie jaarlijks regelmatig medische screeningen plaatsvinden. De populariteit hiervan heeft een belangrijke rol gespeeld bij de vroege opsporing van longkanker. Voor gewone mensen zal het begrijpen van hun genetische achtergrond en zelfbewustzijn een garantie zijn voor een gezond leven.
