Уушигны хорт хавдрын асуудал
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of Уушигны хорт хавдар эрэгтэйчүүдийн дунд нэгдүгээрт, эмэгтэйчүүдийн өвчлөл, нас баралт хоёрдугаарт ордог. Жил бүрийн арваннэгдүгээр сарын 17-ны өдрийг “Уушгины хорт хавдартай тэмцэх олон улсын өдөр”, 2015 оныг “нарийвчилсан анагаах ухааны анхны жил” болгон тэмдэглэдэг. Энэхүү онцгой өдөр бид уушгины хорт хавдрыг ойлгохоос эхлээд уушигны хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх, шинжлэх ухаанчаар урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх арга: уушгины хорт хавдар бол эдгэшгүй өвчин биш гэдгийг эргэн тойрныхоо уушигны хорт хавдартай хүмүүст уушгины хорт хавдрын талаар илүү их мэдлэгтэй болгоно гэдэгт найдаж байна.
Уушигны хорт хавдар үүсгэх шалтгаанууд
Уушигны хорт хавдрын гол шалтгаан нь тамхи татах, хүрээлэн буй орчны бохирдол, мэргэжлээрээ хордох, уушгины архаг өвчин, удамшлын мэдрэмж зэрэг орно. Эдгээрээс уушигны хорт хавдрын өвчлөлийн хамгийн өндөр эрсдэлтэй хүчин зүйл бол тамхи юм. Уушигны хорт хавдрын 80 гаруй хувь нь тамхинаас үүдэлтэй гэж үздэг бөгөөд тамхи татдаг хүмүүс уушгины хорт хавдар тусах магадлал нь тамхи татдаггүй хүмүүстэй харьцуулахад 10 дахин их байдаг. Тамхи татдаггүй эмэгтэйчүүдэд нөхөр нь тамхи татдаг тул уушгины хорт хавдар тусах эрсдэл 30% -иар нэмэгддэг. Ялангуяа “гурван 20” хүн ам, өөрөөр хэлбэл 20-иос дээш жил тамхи татдаг хүмүүс, 20 наснаас өмнө тамхи татаж эхэлсэн хүмүүс, өдөрт 20-оос дээш тамхи татдаг хүмүүс бүгд эрсдэлт бүлгийн хүмүүс байдаг. уушгины хорт хавдрын хувьд. Энэтхэгт тамхи татдаг хүмүүсийн тоо маш их байдаг тул уушгины хорт хавдрын өвчлөл маш өндөр байдаг.
Тамхи татах, мэргэжлээрээ хордох, хүрээлэн буй орчны бохирдол зэрэг хүрээлэн буй орчны хүчин зүйлс нь генетикийн гарал үүсэлтэй хүмүүсийн хувьд өөр өөр "эмгэг төрүүлэгч" шинж чанартай байх болно; Жишээлбэл, зарим хүмүүс "гурван 20" нөхцлийг хангаж байгаа боловч уушгины хорт хавдар тусахгүй бол зарим нь уушгины хорт хавдар туссан байна. Энэхүү ялгааг генетикийн хувьд "генетикийн мэдрэг чанар" гэж нэрлэдэг.
Уушигны хорт хавдрын мэдрэмтгий байдал
Генетикийн мэдрэмтгий байдал гэдэг нь генетикийн хүчин зүйл, эсвэл тодорхой генетикийн согогийн нөлөөгөөр зарим өвчинд нэрвэгдэх шинж чанартай байдаг. Дээр дурдсанчлан, өөр өөр хүмүүс ижил хэмжээтэй тамхи татахад зарим хүмүүс уушгины хорт хавдар, зарим хүмүүс уушгины хорт хавдар тусдаггүй. Үүнийг генетикийн мэдрэг чанараар тодорхойлж болно. Уушигны хорт хавдрын генетикийн мэдрэмж нь уушгины хорт хавдрын судалгааны өөр нэг чухал чиглэл юм. Уушигны хорт хавдрын дийлэнх нь гэр бүлийн зарим уушгины хорт хавдраас бусад шууд генетикийн хүчин зүйлтэй холбоогүй боловч геномын хэмжээнд ассоциацийн шинжилгээний судалгааны аргуудаар дамжуулан эрдэмтэд уушгины хорт хавдрын генетик мэдрэмтгий байдалтай холбоотой зарим ген, локусыг илрүүлжээ.
Цитохром P450 гэр бүл нь олон чухал эмийн бодисын солилцоонд оролцдог метаболизмын чухал исэлдэлтийн фермент юм. Түүний гэр бүлийн хэд хэдэн гишүүн болох CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6, CYP2A13 нь уушгины хорт хавдрын эрсдэлтэй холбоотой ген дээр олон байршилтай байдаг. Энэ нь бие махбодид тамхи татах, хүрээлэн буй орчныг бохирдуулах зэрэг химийн бодисын солилцооны чадавхитай холбоотой байдаг: бодисын солилцооны чадвар муутай хүмүүс поликлик ароматик нүүрсустөрөгч (PAH) зэрэг бодисыг их хэмжээгээр хуримтлуулдаг тул уушгины эдэд гэмтэл учруулж болзошгүй юм.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits хавдар production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Мэдээжийн хэрэг, уушгины хорт хавдартай холбоотой генетикийн мэдрэмтгий байдлын талаархи олон судалгаанууд байсаар байгаа бөгөөд цөөн хэдэн зүйлийг энд оруулав. Судалгааны ажлыг гүнзгийрүүлэхийн хэрээр уушгины хорт хавдрын мэдрэмтгий генийг илүү тодорхойлж, эдгээр эмзэг газрууд ба улмаар уушгины хорт хавдрын хоорондын хамаарлыг мөн аажмаар илрүүлэх болно гэж үзэж байна.
Уушигны хорт хавдрын нарийн эм
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is жижиг эсийн уушигны хорт хавдар (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Эпидермаль өсөлтийн рецептор (EGFR) ба түүний гэр бүлийн гишүүд эсийн үржил, апоптоз, шилжилт хөдөлгөөн, хавдрын ангиогенезийг зохицуулах замаар хорт хавдар үүсгэдэг чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. EGFR дохиоллын молекулуудын өөрчлөлт нь янз бүрийн хорт хавдар үүсэх, хөгжихөд хамаарна. EGFR мутаци нь хорт хавдар үүсгэдэг механизмыг бүрэн судлаагүй байгаа ч EGFR мутаци нь тирозин уургийн киназын идэвхжлийг сайжруулж чадах нь тодорхой юм.
АНУ, Азид уушгины жижиг эсийн хорт хавдартай өвчтөнүүдийн 10% ба 35% нь EGFR мутацитай байдаг. Эдгээр мутаци нь ихэвчлэн 18-21-р экзонд тохиолддог бөгөөд үүнээс мутацийн 90 орчим хувь нь экзон 19-ийн хасалт эсвэл экзон байдаг. Son 21 L858R цэгийн мутаци. Эдгээр мутаци нь EGFR киназын идэвхийг нэмэгдүүлж, доод урсгалын дохиоллын замыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Ихэнх тохиолдолд EGFR мутаци нь KRAS мутаци, ALK-ийн өөрчлөн байгуулалт гэх мэт бусад төрлийн мутаци эсвэл өөрчлөн байгуулалт дагалддаг.
Одоогийн байдлаар EGFR-д зориулж боловсруулсан молекул эмийг голчлон хоёр ангилалд хуваадаг: 1. Гефитиниб ба эрлотиниб, Хятадад бие даан боловсруулсан icotinib гэх мэт жижиг молекулын тирозинкиназын дарангуйлагчид (TKI). Гурав нь тирозин киназын идэвхийг дарангуйлдаг. EGFR эсийн доторх домэйнд; 2. Цетуксимаб, панитумумаб зэрэг моноклональ эсрэгбиеийн эмүүд (mAb), хоёулаа EGFR-ийн эсийн гаднах мужид холбогддог ба хориглох нь шөрмөсний EGFR идэвхжүүлэлтээс хамаарна. Дээрх эмүүд нь эсийн болон эсийн гаднах замаар дамжин өнгөрөх EGFR-эсийн доторх дохиоллын замыг хааж, улмаар хавдрын эсийн өсөлт, шилжилт хөдөлгөөнийг дарангуйлж, хавдрын эсийн апоптозыг дэмжиж, химийн эмчилгээний мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг.
КРАС
RAS нь хүний хавдрын нийтлэг онкоген юм. RAS генийн гэр бүлийн хүний хавдартай холбоотой генүүд нь K-ras, H-ras, N-ras-аас бүрдэнэ. Тэдний дунд К-рас (v-Ki-ras2 хулгана Кирстен саркома вирусын онкоген Гомологийн мутацийн хамгийн өндөр хувь нь 17-25%; Үүний зэрэгцээ K-ras ген нь бүх хавдрын хамгийн их мутацийн давтамжтай онкоген ген бөгөөд хавдрын 10-20 орчим хувь нь K-ras-ийн хэвийн бус идэвхжилтэй холбоотой байдаг. Эсийн өсөлтийн замыг хянах боломжтой; хэвийн бус үед энэ нь эсийг үргэлжлүүлэн ургуулж, апоптозоос сэргийлж, улмаар хорт хавдар үүсгэдэг.
K-ras уураг нь EGFR дохиоллын замын доод урсгалын гол зохицуулагч юм. K-ras генийн мутацид орсны дараа энэ нь үргэлж идэвхжсэн төлөвт байдаг тул EGFR-ийн дээд дохио түүнд нөлөөлдөггүй. Энэ тохиолдолд EGFR-ийн эсрэг эмийг эмчлэх нь хүчингүй болно. K-ras генийн хорт хавдар үүсгэдэг мутацийн хамгийн түгээмэл арга бол N төгсгөлийн 12, 13, 61 кодон дахь цэгийн мутаци бөгөөд кодон 12 мутаци хамгийн түгээмэл байдаг.
БРАФ
BRAF (мурин саркома шүүлтүүрийн токсин (v-raf) хорт хавдар үүсгэдэг гомолог B1) нь генийн байршил юм.
EGFR дохиоллын замд KRAS-ээс доош урсаж, MAPK зам дахь серин / треонин уургийн киназыг кодчилдог. Фермент нь RAS-ээс MEK1 / 2 руу дохио дамжуулж, эсийн янз бүрийн биологийн үйл явдлыг зохицуулахад оролцдог.
Гэртээ болон гадаадад явуулсан судалгааны бүлгүүд BRAF нь уушгины хорт хавдрын мутацийн хувь хэмжээ өөр өөр байдаг гэж мэдээлсэн. Эдгээр мутаци нь ихэвчлэн 15-р экзоны идэвхжүүлэлтийн бүсэд гарсан бөгөөд тэдгээрийн 92 орчим хувь нь 1799 нуклеотид (Т мутаци А хүртэл) дээр байрлаж, улмаар глутамины хүчил (V600E) -г кодчилсон валинд орлуулав. Энэхүү мутаци нь өвчтөнүүдэд цетуксимаб зэрэг эсрэгбиеийн эмэнд тэсвэртэй болоход хүргэдэг.
Верофинил нь MAPK / ERK замын үүдэнд байрлах BRAF уургийг сонгон дарангуйлдаг рецептор бус тирозин киназын дарангуйлагч юм. Хорт хавдрын эмчилгээнд хэрэглэхийг зөвшөөрсөн меланома, энэ нь BRAF (V600E мутаци) генийг агуулсан хавдрын анхны батлагдсан тирозин киназын дарангуйлагч юм. Эмнэлзүйн туршилтаар эм нь энэ меланоматай өвчтөнүүдэд 42.9% -ийн үр дүнтэй байдаг боловч мутацид ороогүй хүмүүст үндсэндээ үр дүнгүй болохыг харуулсан.
ALK
ALK (анапластик лимфома киназа) ген нь тирозин киназын рецепторыг кодлодог бөгөөд инсулин рецепторын дээд бүлэгт хамаардаг. ALK уураг нь тархины хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг бөгөөд тодорхой нейронуудын мэдрэлийн системд нөлөөлдөг. FDA нь ALK эерэг явцтай эсвэл кризотиниб хэрэглэх боломжгүй үсэрхийлсэн жижиг бус эсийн уушгины хорт хавдартай өвчтөнүүдэд ZYKADIA-г зөвшөөрдөг ба кризотиниб (XALKORI) нь ALK эерэг жижиг эсийн хорт хавдартай өвчтөнд FDA-аас зөвшөөрөгдсөн. Дахин зохион байгуулагдсан ALK нь NSCLC-ийн тохиолдлын 5% -ийг эзэлдэг. 2010 онд New England Journal of Medicine сэтгүүлд 82 уушгины хорт хавдрын 1001 нь ALK эерэг эм байсан бөгөөд үр дүнтэй нь 60.8% байна. Кризотиниб авахаар санамсаргүй байдлаар ALK эерэг (цагаан алтад суурилсан хими эмчилгээний дутагдал орно) 347 өвчтөнд хавдрын хяналтын хувь мэдэгдэхүйц сайжирсан.
Эмнэлзүйн туршилтаар ALK ууссан уушгины жижиг эсийн хорт хавдартай 180 өвчтөнд церитиниб хэрэглэсний дараа өвчтөнүүдийн 60% нь эмийн үр дүнтэй хариу урвал үзүүлснээс урьд нь кризотиниб авсан 121 өвчтөнд хариу өгөх хувь 55.4%, 59 байсан байна. эмчилгээ хийлгээгүй өвчтөнүүдийн хариу урвал 69.5% байна. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) ген нь иммуноглобулины суперфамилийн I хэлбэрийн трансмембраны гликопротеиныг кодчилдог бөгөөд энэ нь түүний лигандуудтай холбоотой PD-L1, PD- L2-ийн нэгдэл нь лимфоцитуудыг идэвхжүүлэхэд дарангуйлагч нөлөө үзүүлдэг. дархлааны хариу урвалыг зохицуулах дохио, хавдрын эсрэг Т эсийн апоптозыг өдөөдөг. PD1 нь Bcl-2 генийг зохицуулах замаар тунгалагийн зангилаан дахь эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц Т эсүүдийг хянах боломжтой. Хуримтлал. Энэ нь хавдар үүсгэх, вирусын халдвар, аутоиммун өвчний үед зохицуулалтын тодорхой үүрэг гүйцэтгэдэг. PD1 ба түүний лиганд PD-L1 нь B7 бүлгийн ко-сэримт молекулд багтдаг. Энэ молекул нь эд эсийн экспресс профайл, хавдрын эсийн зарим шугаманд өндөр илэрхийлэлтэй байдаг. Энэ нь хавдрын дархлааны оргих механизмтай холбоотой болохыг олон судалгаа харуулсан. PD1 ба түүний ligand PD-L1-ийн зуучилсан дохиоллын зам нь дархлаа судлалын аргаар клиник өвчний эмчилгээний аргуудын нэг болж байна.
PD-L1
Уургийн молекулууд нь хэвийн эдэд бараг илэрхийлэгддэггүй боловч хүний уушигны хорт хавдрын гадаргуу дээр хаа сайгүй байдаг. өндгөвчний хавдар, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to дархлаа эмчилгээ. Энэ бол бүх төрлийн хавдрын хамгийн амжилттай дархлалын эмчилгээний стратеги бөгөөд хавдрын хариу урвал 10-15% байдаг.
Нарийвчлалтай анагаах ухааны тухай ойлголт урагшилсаар байгаа тул клиник нь эд эсээс бус хавдрыг ялгахын тулд мутацийг ашиглаж эхэлжээ. Жишээлбэл, холбоотой генийн мутаци Хөхний хорт хавдар зорилтот эм уушигны хорт хавдраар илэрдэг бол хөхний хорт хавдрын энэ эмийг уушгины хорт хавдрын эмчилгээнд ашиглаж болно; Хавдар судлалын үндэсний хүрээлэн (NCI) холбогдох клиник судалгааг (NCI-MATCH) эхлүүлжээ. Ойрын ирээдүйд энэхүү үзэл баримтлалыг эмнэлэгт бүрэн хэрэгжүүлнэ гэдэгт итгэж байна.
Уушигны хорт хавдраас урьдчилан сэргийлэх
Уушигны хорт хавдраас шинжлэх ухааны үүднээс урьдчилан сэргийлэхийн тулд идэвхитэй, идэвхгүй тамхинаас татгалзах, уушгины архаг өвчнийг анхаарч, идэвхтэй эмчлэх, гадна болон доторх агаарын бохирдлыг бууруулах, агааржуулалт хийсний дараа агааржуулалтыг хэвийн байлгах зэргээс гадна эрүүл мэндийн үзлэгийг жил бүр тогтмол хийж байх хэрэгтэй. Үүний түгээмэл байдал нь уушгины хорт хавдрыг эрт үед нь оношлоход чухал үүрэг гүйцэтгэсэн. Энгийн хүмүүсийн хувьд тэдний генетикийн үндэс суурийг ойлгож, өөрийгөө ухамсарлах нь эрүүл амьдралын баталгааг өгөх болно.
