Juni 2022: Menurut temuan sebuah penelitian yang baru-baru ini diterbitkan oleh Kedokteran Stanford pada tikus, pengobatan kanker yang memanfaatkan sel kekebalan pasien yang dimodifikasi secara genetik untuk menyerang sel kanker lebih aman dan lebih efektif bila dapat diaktifkan dan dinonaktifkan dengan obat oral.
Perawatan pertama, yang sekarang sering disebut sebagai terapi sel CAR-T, telah menunjukkan keberhasilan luar biasa dalam memerangi berbagai jenis kanker darah. Namun, karena fakta bahwa beberapa pasien memiliki reaksi kekebalan terhadap sel yang direkayasa yang berpotensi fatal, terapi CAR-T biasanya hanya digunakan setelah perawatan lain dieksplorasi terlebih dahulu.
Itu juga memiliki tingkat keberhasilan yang lebih rendah dalam merawat pasien yang memiliki tumor padat, seperti yang ditemukan pada kanker otak dan tulang. Para peneliti percaya bahwa ini disebabkan oleh fakta bahwa sel CAR-T rentan untuk menerima pensinyalan dalam jumlah berlebihan, yang menyebabkan mereka kelelahan sebelum dapat membasmi tumor padat. Selain itu, berbeda dengan kanker darah, sulit untuk mengidentifikasi target molekuler pada tumor padat. Target molekuler ini harus ada hanya pada sel kanker dan bukan pada jaringan normal agar menjadi pilihan pengobatan yang efektif.
Para peneliti di Stanford datang dengan terapi sel CAR-T yang dimodifikasi yang mereka sebut SNIP CAR-T. Terapi ini diaktifkan dengan mengambil obat oral untuk hepatitis yang Food and Drug Administration telah memberikan lampu hijau untuk digunakan pada manusia. (Sel SNIP CAR-T tidak aktif jika obat tidak diberikan.)
Pasien-pasien yang berisiko mengalami reaksi merugikan terhadap sel-sel yang dimodifikasi secara genetik dilindungi oleh mekanisme failsafe yang disebut kemampuan untuk menggunakan obat-obatan untuk memodulasi tingkat aktivitas sel-sel setelah mereka diinfuskan kembali ke dalam pasien. Para peneliti juga menemukan bahwa sel CAR-T yang dimodifikasi secara signifikan lebih efektif dalam memerangi kanker padat pada tikus laboratorium. Mereka berteori bahwa ini mungkin terjadi karena sel mengalami periode istirahat yang singkat dan berulang saat obat harian dimetabolisme dalam tubuh hewan.
Crystal Mackall, MD, Profesor Keluarga Ernest dan Amelia Gallo serta profesor pediatri dan kedokteran, menyatakan bahwa mereka telah mengembangkan terapi CAR-T “pengendali jarak jauh” yang dapat disesuaikan untuk setiap pasien. “Sel CAR-T yang dimodifikasi secara genetik ini tidak hanya lebih aman, tetapi juga lebih kuat dan serbaguna daripada sel CAR-T yang awalnya dikembangkan. Ini adalah sistem berteknologi tinggi yang mempertimbangkan semua hal.”
Mackall adalah penulis senior studi tersebut dan dipublikasikan secara online pada 27 April di jurnal Cell. Penulis utama studi ini adalah Louai Labanieh, yang merupakan mahasiswa pascasarjana.
Menurut Labanieh, “Saya terkejut dengan sejauh mana sel SNIP CAR-T lebih baik daripada terapi CAR-T konvensional.” “Sel SNIP CAR-T sepenuhnya menyembuhkan tikus dengan tumor padat di tulang dan sistem saraf,” berbeda dengan pengobatan CAR-T konvensional, yang gagal total.
Karena FDA telah memberikan restunya pada pengobatan oral yang merangsang aktivitas sel SNIP CAR-T, para peneliti optimis bahwa mereka akan dapat memulai uji klinis pada orang yang memiliki tumor padat dalam 24 bulan ke depan.
Menempatkan sel-sel kekebalan untuk bekerja
Sel CAR-T adalah sel kekebalan yang disebut sel T yang dikumpulkan dari pasien dan direkayasa secara genetik di laboratorium untuk mengenali dan menyerang sel kanker dengan molekul spesifik di permukaannya. Sel-sel ini kemudian digunakan untuk membuat sel CAR-T. Sel CAR-T kemudian dapat digunakan untuk merawat pasien. Setelah itu, antigen diperkenalkan kembali ke pasien untuk melawan penyakit. Ketika reseptor pada sel CAR-T mengikat target pada sel kanker, ia memulai reaksi berantai di dalam sel CAR-T yang mengirimkan sinyal ke sel untuk membunuh sel kanker.
Food and Drug Administration (FDA) memberikan persetujuan awal untuk penggunaan terapi sel CAR-T pada tahun 2017 untuk pengobatan leukemia limfoblastik akut pada anak-anak dan dewasa muda. Sejak saat itu, obat ini juga telah disetujui untuk digunakan pada orang dewasa yang menderita berbagai bentuk kanker darah lainnya, seperti multiple myeloma dan beberapa jenis limfoma. Sel CAR-T yang mengenali molekul lain atau dua target molekul alih-alih satu sedang diuji oleh para peneliti. Bentuk asli terapi menargetkan molekul pada permukaan sel kanker yang disebut CD19.
Tujuan Labanieh adalah merancang sistem CAR-T yang, setelah sel-sel ditransplantasikan kembali ke pasien, dapat dengan mudah dipantau dan disesuaikan. Dia melakukan ini dengan memasukkan protein virus yang dikenal sebagai protease ke dalam sel CAR-T. Reseptor CAR-T, yang terletak di sisi sitoplasma membran sel, dibelah oleh protease ini, yang pada gilirannya memblokir kaskade pensinyalan yang memulai aktivitas pembunuhan sel. Protease dapat menjadi tidak aktif dengan menggunakan obat grazoprevir, yang diizinkan untuk digunakan dalam pengobatan hepatitis C. Sel-sel tidak aktif ketika obat tidak ada, tetapi segera setelah itu ada, mereka menjadi aktif dan mulai menghilangkan kanker sel dari tubuh.
Dengan tidak adanya grazoprevir, Labanieh dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa sel SNIP CAR-T menjadi tidak aktif pada tikus laboratorium. Di sisi lain, protease dapat dihambat dan sel SNIP CAR-T dapat diaktifkan ketika grazoprevir diberikan pada tikus secara oral. Dalam model tikus dengan toksisitas mematikan yang diinduksi CAR-T, tikus yang diobati dengan sel SNIP CAR-T dapat pulih setelah pengobatan grazoprevir dihentikan. Hal ini menunjukkan bahwa sistem memiliki potensi untuk bertindak sebagai alternatif yang lebih aman bagi pasien daripada terapi CAR-T konvensional.
Menurut Labanieh, “upaya sebelumnya untuk membuat sel CAR-T yang dapat diatur obat telah menghasilkan sistem yang sangat rewel atau bocor.” Ini adalah pertama kalinya kami dapat menyempurnakan aktivitas mereka ke tingkat tertentu.
Selain itu, Mackall menyatakan bahwa “ketika sistem SNIP CAR-T dengan grazoprevir dosis penuh aktif, sistem tersebut dalam kekuatan penuh.” “Dan begitu grazoprevir hilang, tidak ada pengobatan lagi. Ini sangat penting bagi pasien yang menderita keracunan. Kita memiliki kemampuan untuk menghentikan sel agar tidak bereproduksi, yang akan memberi pasien waktu untuk sembuh. Mayoritas sakelar pengaman lainnya dimaksudkan untuk menghilangkan sel CAR-T seluruhnya atau mematikannya secara permanen. Ada kemungkinan bahwa pasien akan berhasil melalui pengobatan, tetapi mereka tidak akan sembuh dari kanker mereka.
Pengobatan tumor padat
Ketika para peneliti menguji kemampuan sel SNIP CAR-T untuk melawan kanker padat pada tikus, mereka menemukan bahwa mereka jauh lebih efektif daripada terapi CAR-T konvensional. Dalam banyak kasus, para peneliti mampu menyembuhkan tikus yang menderita kanker otak yang dikenal dengan medulloblastoma atau kanker tulang yang dikenal dengan osteosarkoma.
Tanpa diduga, mereka juga menemukan bahwa menyesuaikan dosis grazoprevir membuat sel CAR-T lebih diskriminatif, mengarahkan aktivitas pembunuhan mereka ke sel kanker dengan tingkat molekul target yang tinggi sambil menghemat jaringan normal dengan tingkat molekul yang sama yang lebih rendah. Ini merupakan penemuan penting karena menjelaskan bagaimana sel CAR-T mampu membedakan antara sel kanker dan jaringan normal. Menurut para peneliti, kemampuan rekayasa sel CAR-T untuk mengenali molekul target yang juga ada pada sel sehat memiliki potensi untuk secara signifikan meningkatkan kemampuan seseorang untuk memerangi tumor padat manusia.
Mackall mencirikan kemungkinan ini sebagai "kemungkinan yang sangat menarik." “Jika kita dapat menurunkan aktivitas sel SNIP CAR-T hanya dengan menyesuaikan dosis grazoprevir, maka kita akan dapat secara tepat mengindividualisasikan terapi untuk setiap pasien. Ini akan mencegah toksisitas atau mendorong sel CAR-T untuk membunuh sel kanker daripada jaringan normal. Kami percaya bahwa pengobatan untuk kanker ini adalah generasi berikutnya dan akan merevolusi bidang sel CAR-T.
Penulis lain dari Stanford termasuk Robbie Majzner, MD, asisten profesor pediatri; sarjana postdoctoral Dorota Klysz dan Sean Yamada-Hunter, PhD; seorang ilmuwan peneliti senior bernama Elena Sotillo, PhD; peneliti ilmu kehidupan Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, dan Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Sehubungan dengan penelitian tersebut, Labanieh, Mackall, Majzner, dan Lin semuanya terdaftar sebagai rekan penemu paten. Mackall adalah salah satu pendiri dari tiga perusahaan yang saat ini sedang mengembangkan terapi berbasis CAR-T. Perusahaan-perusahaan ini adalah Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, dan Link Cell Therapies. Labanieh adalah konsultan untuk Syncopation Life Sciences selain menjadi salah satu pendiri perusahaan. Labanieh, Majzner, Sotillo, dan Weber semuanya adalah konsultan untuk Lyell Immunopharma serta pemegang saham di perusahaan.
Untuk informasi klik di sini.
