Masalah kanker paru-paru
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of kanker paru-paru adalah yang pertama di antara laki-laki, dan insiden dan kematian perempuan adalah yang kedua. Setiap tahun pada tanggal 17 November adalah “Hari Kanker Paru Internasional”, dan 2015 adalah “Tahun Pertama Pengobatan Presisi”. Semoga di hari yang spesial ini, kita dapat menularkan lebih banyak lagi pengetahuan kanker paru-paru kepada para penderita kanker paru-paru di sekitar kita: kanker paru-paru bukanlah penyakit yang tak tersembuhkan, pencegahan dan pengobatan kanker paru secara ilmiah, dimulai dari pemahaman kanker paru-paru.
Penyebab kanker paru-paru
Penyebab utama kanker paru-paru termasuk merokok, pencemaran lingkungan, paparan pekerjaan, penyakit paru-paru kronis, dan kerentanan genetik. Diantaranya, merokok merupakan faktor risiko tinggi pertama untuk timbulnya kanker paru-paru. Lebih dari 80% kanker paru-paru dianggap disebabkan oleh merokok, dan perokok 10 kali lebih mungkin mengembangkan kanker paru-paru dibandingkan bukan perokok. Wanita yang tidak merokok akan memiliki peningkatan risiko kanker paru sebesar 30% karena suaminya yang merokok. Secara khusus, populasi "tiga 20", yaitu orang yang telah merokok selama lebih dari 20 tahun, orang yang mulai merokok sebelum usia 20 tahun, dan orang yang merokok lebih dari 20 batang sehari semuanya merupakan kelompok berisiko tinggi. untuk kanker paru-paru. Karena jumlah perokok yang sangat tinggi di India, kejadian kanker paru-paru di sini sangat tinggi.
Faktor lingkungan seperti merokok, paparan pekerjaan, dan pencemaran lingkungan akan memiliki “patogenisitas” yang berbeda untuk orang dengan latar belakang genetik yang berbeda; Misalnya, beberapa orang memenuhi “tiga 20” kondisi tetapi tidak akan terkena kanker paru-paru, sementara yang lain menderita kanker paru-paru. Secara genetik menyebut perbedaan ini sebagai "kerentanan genetik".
Kerentanan kanker paru-paru
Kerentanan genetik artinya karena pengaruh faktor genetik, atau cacat genetik tertentu, mempunyai sifat mudah terserang penyakit tertentu. Seperti disebutkan di atas, ketika orang yang berbeda merokok dalam jumlah yang sama, beberapa orang mengembangkan kanker paru-paru dan beberapa orang tidak mengembangkan kanker paru-paru. Ini mungkin ditentukan oleh kerentanan genetik. Kerentanan genetik kanker paru-paru merupakan bidang penting lain dari penelitian kanker paru-paru. Meskipun sebagian besar kanker paru tidak terkait dengan faktor genetik langsung kecuali beberapa kanker paru familial, melalui metode penelitian analisis asosiasi genom, para ilmuwan telah menemukan beberapa Gen dan lokus yang terkait dengan kerentanan genetik kanker paru.
Keluarga sitokrom P450 adalah enzim metabolik oksidatif penting yang terlibat dalam metabolisme banyak obat penting. Beberapa anggota keluarganya, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6, dan CYP2A13, memiliki banyak situs pada gen yang terkait dengan risiko kanker paru-paru. Hal ini terkait dengan kapasitas metabolisme bahan kimia yang dibawa ke dalam tubuh seperti merokok dan polutan lingkungan: orang dengan kapasitas metabolisme yang buruk lebih mungkin untuk mengakumulasi zat seperti polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), yang dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan paru-paru.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Tentunya masih banyak penelitian tentang kerentanan genetik terkait kanker paru-paru, dan ini hanya sedikit. Dipercaya bahwa dengan pendalaman penelitian, lebih banyak gen kerentanan kanker paru akan diidentifikasi, dan hubungan antara situs sensitif ini dan akhirnya kanker paru juga akan terungkap secara bertahap.
Obat presisi untuk kanker paru-paru
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is kanker paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan anggota keluarganya memainkan peran karsinogenik penting dengan mengatur proliferasi sel, apoptosis, migrasi dan angiogenesis tumor. Perubahan molekul pensinyalan EGFR melibatkan terjadinya dan perkembangan berbagai tumor ganas. Meskipun mekanisme mutasi EGFR menyebabkan kanker belum sepenuhnya dipahami, jelas bahwa mutasi EGFR dapat meningkatkan aktivitas protein kinase tirosin.
Di Amerika Serikat dan Asia, sekitar 10% dan 35% pasien dengan kanker paru-paru bukan sel kecil mengalami mutasi EGFR. Mutasi ini kebanyakan terjadi pada ekson 18-21, dimana sekitar 90% mutasinya adalah ekson 19 delesi atau ekson. Son 21 mutasi titik L858R. Mutasi ini meningkatkan aktivitas EGFR kinase, yang mengarah ke aktivasi jalur pensinyalan hilir. Dalam banyak kasus, mutasi EGFR seringkali disertai dengan jenis mutasi atau penataan ulang lainnya, seperti mutasi KRAS dan penataan ulang ALK.
Saat ini, obat target molekuler yang dikembangkan untuk EGFR terutama dibagi menjadi dua kategori: 1. Inhibitor tirosin kinase molekul kecil (TKI), seperti gefitinib dan erlotinib, dan icotinib yang dikembangkan secara mandiri di China, Ketiganya dapat menghambat aktivitas tirosin kinase dalam domain intraseluler EGFR; 2. Obat antibodi monoklonal (mAb), seperti cetuximab dan panitumumab, keduanya berikatan dengan domain ekstraseluler EGFR, pemblokirannya bergantung pada aktivasi EGFR ligan. Obat di atas masing-masing memblokir jalur pensinyalan intraseluler yang dimediasi EGFR melalui jalur intraseluler dan ekstraseluler, sehingga menghambat pertumbuhan dan migrasi sel tumor, mendorong apoptosis sel tumor, dan meningkatkan sensitivitas kemoterapi.
KRAS
RAS adalah onkogen umum pada tumor manusia. Gen yang terkait dengan tumor manusia dalam keluarga gen RAS terdiri dari K-ras, H-ras dan N-ras. Di antara mereka, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkoma onkogen virus Tingkat mutasi homolog tertinggi adalah 17-25%; pada saat yang sama, gen K-ras juga merupakan gen onkogenik dengan frekuensi mutasi tertinggi di semua tumor, dan sekitar 10-20% tumor terkait dengan aktivasi abnormal K-ras. Dapat mengontrol jalur pertumbuhan sel; ketika abnormal, menyebabkan sel terus tumbuh dan mencegah apoptosis, yang pada gilirannya menyebabkan kanker.
Protein K-ras juga merupakan pengatur kunci di bagian hilir jalur pensinyalan EGFR. Gen K-ras setelah mutasi selalu dalam keadaan teraktivasi, sehingga tidak terpengaruh oleh sinyal upstream EGFR. Dalam keadaan ini, pengobatan dengan obat yang ditargetkan EGFR tidak valid. Cara mutasi karsinogenik yang paling umum pada gen K-ras adalah mutasi titik pada kodon 12, 13 dan 61 di N-terminus, dan mutasi kodon 12 adalah yang paling umum.
SAUDARA LAKI-LAKI
BRAF (murine sarcoma filter toksin (v-raf) carcinogen homolog B1) adalah lokasi gen
Ted hilir KRAS di jalur pensinyalan EGFR dan mengkode protein kinase serin / treonin di jalur MAPK. Enzim mentransduksi sinyal dari RAS ke MEK1 / 2, dan dengan demikian berpartisipasi dalam mengatur berbagai peristiwa biologis di dalam sel.
Kelompok penelitian di dalam dan luar negeri telah melaporkan bahwa BRAF memiliki proporsi mutasi yang berbeda pada kanker paru-paru. Mutasi ini terutama terjadi di daerah aktivasi ekson 15, dan sekitar 92% di antaranya terletak di nukleotida 1799 (mutasi T ke A), menghasilkan substitusi asam glutamat (V600E) untuk valin yang dikodekan. Mutasi ini dapat menyebabkan pasien mengembangkan resistansi terhadap obat antibodi seperti cetuximab.
Verofinil adalah inhibitor tirosin kinase non-reseptor yang secara selektif menghambat protein BRAF yang terletak di pintu masuk jalur MAPK/ERK. Disetujui untuk pengobatan ganas melanoma, ini adalah penghambat tirosin kinase pertama yang disetujui untuk tumor yang membawa gen BRAF (mutasi V600E). Uji klinis telah menunjukkan bahwa obat tersebut memiliki tingkat efektif 42.9% untuk pasien dengan melanoma ini, tetapi pada dasarnya tidak efektif bagi mereka yang belum bermutasi.
ALK
ALK (anaplastik) limfoma kinase) gen mengkode reseptor tirosin kinase dan milik superfamili reseptor insulin. Protein ALK berperan penting dalam perkembangan otak dan dapat mempengaruhi sistem saraf neuron tertentu. FDA menyetujui ZYKADIA untuk pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik yang memiliki perkembangan positif ALK atau tidak dapat menggunakan crizotinib, dan crizotinib (XALKORI) disetujui oleh FDA untuk pasien kanker paru-paru non-sel kecil positif ALK. ALK yang diatur ulang menyumbang 5% dari kejadian NSCLC. Pada tahun 2010, New England Journal of Medicine melaporkan bahwa 82 dari 1001 kanker paru-paru adalah obat ALK-positif, dengan tingkat efektif 60.8%. 347 pasien dengan ALK positif (termasuk kegagalan kemoterapi berbasis platinum) yang diacak untuk menerima crizotinib dan kemoterapi secara signifikan meningkatkan proporsi pengendalian tumor.
Uji klinis telah menunjukkan bahwa setelah menggunakan ceritinib pada 180 pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil yang menyatu dengan ALK, 60% pasien memiliki reaksi obat yang efektif, dimana 121 pasien yang sebelumnya menerima crizotinib memiliki tingkat respons 55.4%, 59 pasien yang belum menerima pengobatan memiliki tingkat tanggapan 69.5%. Gen PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) mengkode glikoprotein transmembran tipe I imunoglobulin superfamili, yang terkait dengan ligannya PD-L1, PD- Kombinasi L2 memiliki efek penghambatan pada aktivasi limfosit, memediasi negatif sinyal pengaturan dari respon imun, dan menginduksi apoptosis sel T antitumor. PD1 juga dapat mengontrol sel T spesifik antigen di kelenjar getah bening dengan mengatur gen Bcl-2. Akumulasi. Ini memainkan peran pengaturan khusus dalam tumorigenesis, infeksi virus dan penyakit autoimun. PD1 dan ligannya PD-L1 termasuk dalam molekul co-stimulatory dari keluarga B7. Molekul ini memiliki profil ekspresi jaringan yang luas dan ekspresi yang tinggi pada beberapa jalur sel tumor. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa itu terkait dengan mekanisme pelepasan kekebalan dari tumor. Jalur pensinyalan yang dimediasi oleh PD1 dan ligannya PD-L1 menjadi salah satu metode pengobatan penyakit klinis melalui intervensi imunologi.
PD-L1
Molekul protein hampir tidak diekspresikan dalam jaringan normal, tetapi mereka ada di mana-mana pada permukaan kanker paru-paru manusia, kanker ovarium, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to imunoterapi. Sejauh ini, ini adalah strategi imunoterapi paling sukses dari semua jenis tumor, dengan tingkat respons tumor persisten 10-15%.
Ketika konsep kedokteran presisi terus berkembang, klinik mulai menggunakan mutasi untuk membedakan tumor daripada sumber jaringan. Misalnya, jika mutasi gen terkait dengan kanker payudara obat yang ditargetkan ditemukan pada kanker paru-paru, maka obat kanker payudara ini dapat digunakan dalam pengobatan kanker paru-paru; National Cancer Institute (NCI) telah memulai penelitian klinis terkait (NCI-MATCH). Saya percaya bahwa dalam waktu dekat, konsep ini akan dipraktikkan sepenuhnya di klinik.
Pencegahan kanker paru-paru
Untuk mencegah kanker paru secara ilmiah, selain menolak merokok aktif dan pasif, memperhatikan dan secara aktif mengobati penyakit paru-paru kronis, mengurangi polusi udara di dalam dan di luar ruangan, dan menjaga ventilasi setelah ventilasi, pemeriksaan kesehatan secara rutin harus dilakukan setiap tahun. Popularitas ini telah memainkan peran penting dalam deteksi dini kanker paru-paru. Bagi masyarakat awam, memahami latar belakang genetik dan kesadaran diri akan memberikan jaminan untuk hidup sehat.
