Iovance Biotherapeutics yang pertama dari jenis imunoterapinya telah disetujui oleh FDA. Artinya, terapi sel T, yang telah mengubah cara pengobatan beberapa jenis kanker darah, kini dapat digunakan langsung pada tumor padat.
Obat ini adalah pengobatan limfosit infiltrasi tumor (TIL) yang dipersonalisasi pertama yang memasuki pasar. Ini disebut Amtagvi atau lifileucel. FDA mempercepat proses persetujuan pada hari Jumat untuk orang dengan melanoma stadium lanjut yang telah diobati dengan penghambat PD-1 atau penghambat BRAF jika tumor memiliki gen BRAF V600.
Daftar harga obat ini sedikit lebih tinggi daripada harga terapi sel CAR-T saat ini, yang ditujukan untuk penderita kanker darah biayanya sekitar $500,000 atau kurang. Itu karena Iovance menganggap Amtagvi bernilai tinggi sebagai obat pertama yang disetujui untuk jenis ini melanoma setelah PD-1, dan mereka juga melihat obat lain yang serupa, kata Vogt.
Seperti pengobatan sel CAR-T lainnya, Amtagvi dibuat dari sel kekebalan yang diambil dari pasien tertentu. Sel TIL dari tumor pasien yang diangkat digunakan untuk membuat produk akhir. Sel-sel ini kemudian tumbuh di luar tubuh dan kemudian disuntikkan kembali ke pasien.
Sistem kekebalan tubuh membuat sel TIL sendiri, yang dapat menemukan penanda unik pada permukaan sel kanker dan melawannya. Amtagvi hanya memberi tubuh lebih banyak sel kekebalan yang melawan kanker karena sel kekebalan tubuh kehilangan efektivitasnya seiring berjalannya waktu.
Sebelum Amtagvi, Perawatan CAR-T hanya dapat melawan beberapa jenis kanker darah. Hal ini karena tumor padat tidak memiliki biomarker permukaan sel yang tepat untuk ditargetkan oleh sel CAR-T. Masalah tersebut dapat diatasi dengan pengobatan TIL, karena sel TIL secara alami diatur untuk menemukan biomarker kanker.
Dalam studi satu kelompok, Amtagvi pada kisaran dosis yang sekarang direkomendasikan mengecilkan tumor pada 31.5% dari 73 pasien yang telah diobati dengan obat anti-PD-1. 43.5% dari mereka yang merespons telah mengalami remisi selama lebih dari satu tahun setelah masa tindak lanjut selama 18.6 bulan.
Tingkat respons obyektifnya sama yaitu 31.4% dalam studi efikasi gabungan yang mengamati 153 pasien. Selain itu, 56.3% responden masih memiliki jawaban setelah satu tahun. Pembaruan baru pada analisis yang dikumpulkan menunjukkan bahwa pasien hidup rata-rata 13.9 bulan, dan hampir setengah dari mereka masih hidup setelah empat tahun. Informasi ini tidak disertakan dalam label saat ini.
Meskipun Amtagvi merupakan sebuah langkah maju yang besar, hal ini belumlah sempurna.
Pertama, karena Amtagvi terbuat dari sel TIL dari tumor pasien sendiri, maka Amtagvi tidak akan bekerja pada orang yang tidak dapat menjalani operasi atau yang jaringan tumornya tidak cukup diangkat.
Kedua, obat tersebut dilengkapi dengan kotak peringatan tentang kematian terkait pengobatan, sitopenia parah yang berlangsung lama, infeksi parah, dan kerusakan jantung, paru-paru, dan ginjal. Artinya, obat tersebut hanya dapat dibeli di pusat pengobatan tertentu di dalam rumah sakit tempat pasien menginap. Label obat yang disetujui FDA juga menyatakan bahwa pasien harus dipantau terhadap efek samping di unit perawatan intensif dan memiliki akses ke ahli.
Vogt masih mengatakan bahwa kotak peringatan Amtagvi lebih baik daripada apa yang terjadi dengan CAR-T saat ini. Sebagai contoh, Amtagvi tidak dikendalikan oleh program keamanan yang disyaratkan oleh FDA. Program ini disebut tinjauan risiko dan strategi mitigasi. Selain itu, obat tersebut tidak memiliki peringatan apa pun tentang sindrom pelepasan sitokin atau limfohistiositosis hemofagositik, dua efek samping pengobatan sel CAR-T yang bisa sangat berbahaya bahkan membunuh.
Vogt mengatakan peringatan dalam kotak itu sudah diduga dan para dokter sudah mengetahui seperti apa obatnya.
Jim Ziegler, kepala pemasaran Iovance, mengatakan bahwa perusahaannya berada di jalur yang tepat untuk memiliki lebih dari 50 pusat dalam waktu sekitar 100 hari. Tiga puluh pusat kesehatan telah didirikan dan siap merawat pasien ketika obat tersebut mulai dijual.
Terdapat masalah ketersediaan pada sejumlah terapi CAR-T, terutama pada tahap peluncuran. “Kami memiliki kapasitas yang memadai karena kami menjalankan situs-situs ini dengan cara yang terkendali dan disiplin,” kata Ziegler tentang peluncuran Amtagvi. Fasilitas Philadelphia tempat perusahaan itu bekerja dan pabrik kontrak terdekat pada akhirnya dapat melayani “beberapa ribu pasien setiap tahunnya,” kata Vogt.
WuXi STA, sebuah unit dari WuXi AppTec, mengatakan dalam sebuah pernyataan pada hari Selasa bahwa pabriknya di Philadelphia telah diberi izin oleh FDA untuk menguji dan membuat Amtagvi.
Proses pembuatan amtagvi bisa memakan waktu lama. Untuk saat ini, Iovance berpendapat bahwa rata-rata waktu yang dibutuhkan untuk membuat suatu produk—mulai dari saat tumor sampai ke pabrik hingga produk jadi dirilis—adalah 34 hari. Jangan lupa waktu yang diperlukan untuk mengirimkannya.
Beberapa orang mungkin mengalami masalah dengan waktu tunggu yang lama. Studi efektivitas gabungan obat tersebut awalnya mengamati 189 pasien, namun 33 pasien tidak mendapatkan obat tersebut karena hal-hal seperti delapan pasien tidak mendapatkan produk atau penyakit mereka semakin parah atau sekarat.
Selain itu, pasien harus melalui banyak perawatan rumit sebelum dan sesudah menerima Amtagvi. Hal ini dilakukan untuk mempersiapkan tubuh untuk disuntik atau membuat sel lebih sehat atau untuk mengatasi efek samping. Selain itu, pasien harus tinggal dalam waktu dua jam dari pusat perawatan selama “beberapa minggu” untuk memperhatikan efek sampingnya. Langkah-langkah ini akan menghabiskan lebih banyak uang dan mempersulit pasien.
Para pembayar mengatakan mereka menyukai tawaran nilai untuk Amtagvi, meskipun biayanya mahal, kata Ziegler. Dari apa yang telah dibicarakan Iovance dengan pembayar sejauh ini, perusahaan berpikir mereka akan mendapatkan cakupan yang serupa dengan terapi CAR-T saat ini, dengan memerlukan izin sebelumnya, katanya.
FDA telah menyetujui Amtagvi melalui proses peninjauan yang lebih cepat. Iovance juga menjalankan studi fase 3 dengan nama kode TILVANCE-301 untuk memastikan obat tersebut bekerja di dunia nyata. Studi ini membandingkan Amtagvi dengan Keytruda, penghambat PD-1 dari Merck & Co., versus Keytruda pada orang dengan melanoma yang belum diobati.
Itu adalah jalan yang panjang dan sulit untuk menghapus ikon Amtagvi. Iovance berencana untuk mengajukan permohonan pada tahun 2020, tetapi harus mengubah rencana mereka ketika FDA menyampaikan kekhawatiran tentang tes yang mereka gunakan untuk melihat seberapa efektif setiap jumlah terapi. Dengan bantuan tes tersebut, perusahaan dapat memperoleh persetujuan FDA dengan cepat pada bulan Mei 2023. Namun FDA kemudian memperpanjang peninjauannya karena badan tersebut tidak memiliki sumber daya yang cukup.
Selama penundaan, Vogt untuk sementara mengambil alih posisi CEO dari Maria Fardis, Ph.D., yang pernah memimpin sebelumnya. Kapten kandang belum dipilih.
Iovance juga sedang mengerjakan pengobatan TIL yang disebut LN-145, yang sedang diuji pada fase 2 untuk sel non-kecil kanker paru-paru setelah PD-1. Iovance mengatakan tahun lalu bahwa uji coba penting IOV-LUN-202 juga dapat mempercepat proses izin.
Amtagvi diproduksi dengan memanfaatkan sel kekebalan dari setiap pasien, sama seperti pengobatan sel CAR-T saat ini. Produk akhir dibuat dengan mengambil sel TIL pasien dari bagian tumor yang diangkat melalui pembedahan, mengembangkannya ke luar, dan kemudian memasukkannya kembali ke dalam tubuh pasien.
Sistem kekebalan menghasilkan sel TIL yang dapat mengidentifikasi penanda tertentu pada sel kanker dan memulai respons imun. Amtagvi mengisi kembali tubuh dengan sel-sel kekebalan yang melawan kanker karena sel-sel yang diproduksi secara alami melemah seiring bertambahnya usia.
Sebelum Amtagvi, terapi CAR-T terbatas pada mengatasi kanker darah tertentu karena tidak adanya indikator permukaan sel yang sesuai pada tumor padat untuk ditargetkan oleh sel CAR-T. Terapi TIL mengatasi masalah ini dengan memanfaatkan sel TIL yang secara inheren diprogram untuk mengenali biomarker kanker.
Amtagvi, yang diberikan pada kisaran dosis yang disetujui dalam studi satu kelompok, menghasilkan pengurangan tumor pada 31.5% dari 73 pasien yang sebelumnya pernah terpapar pengobatan anti-PD-1. Setelah 18.6 bulan, 43.5% peserta yang merespons pengobatan tetap mengalami remisi selama lebih dari setahun.
Pemeriksaan yang mengumpulkan data dari 153 pasien menunjukkan tingkat respons objektif yang sebanding sebesar 31.4%. Selain itu, 56.3% peserta mengalami efek jangka panjang setelah satu tahun. Pembaruan terbaru dari data yang dikumpulkan mengungkapkan bahwa pasien memiliki rata-rata kelangsungan hidup 13.9 bulan, dengan hampir separuh pasien masih bertahan hidup setelah empat tahun, meskipun tidak disebutkan pada label saat ini.
Amtagvi, meskipun inovatif, bukannya tanpa cela.
Karena pemanfaatan sel TIL dari tumor pasien, individu yang tidak dapat menjalani operasi atau tidak memiliki jaringan tumor yang cukup untuk direseksi tidak memenuhi syarat untuk terapi Amtagvi.
Obat ini memiliki kotak peringatan untuk kematian terkait pengobatan, sitopenia parah yang berkelanjutan, infeksi parah, serta kerusakan jantung dan ginjal. Obat ini tersedia secara eksklusif di pusat perawatan tertentu dalam lingkungan rumah sakit rawat inap. Label obat yang disetujui FDA mengamanatkan pasien untuk dipantau efek sampingnya di unit perawatan intensif dan memerlukan kehadiran spesialis.
Vogt berpendapat bahwa kotak peringatan Amtagvi merupakan peningkatan dibandingkan dengan skenario CAR-T yang ada saat ini. Amtagvi tidak diatur berdasarkan program keamanan yang diamanatkan FDA yang disebut evaluasi risiko dan tindakan mitigasi. Obatnya tidak memiliki peringatan sindrom pelepasan sitokin atau limfohistiositosis hemofagositik, yang merupakan konsekuensi serius dari terapi sel CAR-T.
Vogt menyatakan bahwa kotak peringatan tersebut sudah diantisipasi dan para dokter sudah mengetahui khasiat obat tersebut.
Iovance telah memiliki 30 fasilitas khusus yang siap merawat pasien setelah obat tersebut dirilis, dengan rencana untuk menambah lebih dari 50 pusat dalam waktu sekitar 100 hari, seperti yang dinyatakan oleh kepala komersial Iovance, Jim Ziegler.
Berbagai terapi CAR-T menghadapi kekurangan pasokan, terutama pada peluncuran pertama. Ziegler menyatakan bahwa terdapat cukup kapasitas untuk peluncuran Amtagvi karena mereka secara bertahap menambahkan situs-situs ini secara teregulasi dan metodis. Vogt menyatakan bahwa fasilitas perusahaannya sendiri di Philadelphia dan pabrik kontrak tetangganya memiliki kapasitas untuk merawat beberapa ribu pasien setiap tahunnya.
Pada hari Selasa, WuXi STA, anak perusahaan WuXi AppTec, mengumumkan bahwa fasilitasnya di Philadelphia telah disetujui oleh FDA untuk melakukan pengujian analitis dan produksi Amtagvi.
Amtagvi mungkin memiliki proses pembuatan yang panjang. Iovance memperkirakan rata-rata durasi proses produksi, mulai dari kedatangan tumor di fasilitas produksi hingga pelepasan produk akhir, adalah 34 hari. Tidak termasuk waktu pengiriman.
Waktu tunggu yang lama mungkin menimbulkan masalah bagi pasien tertentu. Analisis efektivitas gabungan obat tersebut awalnya melibatkan 189 pasien, namun 33 pasien tidak menerima obat karena penyebab seperti kegagalan produksi produk untuk delapan pasien dan perkembangan penyakit atau kematian untuk 11 pasien.
Pasien menerima perawatan rumit sebelum dan sesudah pemberian Amtagvi untuk menyiapkan tubuh untuk infus, meningkatkan kelangsungan hidup sel, atau mengelola efek samping. Pasien harus tetap berada dalam radius dua jam dari pusat perawatan selama “beberapa minggu” untuk memeriksa efek sampingnya. Prosedur ini akan menimbulkan biaya tambahan dan kesulitan fisik bagi pasien.
Ziegler menyatakan bahwa pembayar telah mengakui proposisi nilai Amtagvi meskipun biayanya tinggi. Iovance mengantisipasi mendapatkan cakupan yang sebanding dengan terapi CAR-T yang ada, dengan kebutuhan otorisasi sebelumnya, berdasarkan percakapannya dengan pembayar.
Amtagvi telah disetujui oleh FDA menggunakan prosedur persetujuan cepat. Iovance sekarang sedang menyelesaikan uji coba fase 3 bernama TILVANCE-301 untuk memvalidasi kemanjuran terapeutik obat tersebut. Uji coba ini membandingkan kombinasi Amtagvi dengan penghambat PD-1 Keytruda dari Merck & Co. dengan penggunaan Keytruda saja pada pasien melanoma yang tidak diobati.
Proses persetujuan Amtagvi sulit dan menantang. Iovance berencana untuk menyerahkan file pada tahun 2020 tetapi menundanya karena pertanyaan FDA mengenai pengujian yang digunakan untuk mengukur potensi setiap dosis terapeutik. Pada bulan Mei 2023, perusahaan berhasil melewati rintangan pengujian dan permohonannya diterima oleh FDA untuk peninjauan prioritas. FDA memperluas peninjauannya karena keterbatasan sumber daya di badan tersebut.
Vogt mengambil peran sebagai CEO sementara pada tahun 2021, menggantikan CEO sebelumnya Maria Fardis, Ph.D., selama penundaan tersebut. Tidak ada juru mudi permanen yang ditunjuk.
Iovance sedang mengembangkan terapi TIL yang disebut LN-145, yang sedang menjalani fase 2 uji klinis untuk kanker paru-paru non-sel kecil pasca-PD-1, selain Amtagvi. Tahun lalu, Iovance menyatakan bahwa uji coba penting IOV-LUN-202 mungkin memerlukan persetujuan yang lebih cepat.
