Limfohistiositosis hemofagositik (HLH)

Limfohistiositosis hemofagositik (HLH) adalah kondisi langka yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh respons sistem kekebalan yang terlalu aktif dan abnormal. Sistem kekebalan adalah sistem pertahanan alami tubuh terhadap organisme atau zat asing atau penyerang. Sistem kekebalan tubuh adalah jaringan kompleks sel, jaringan, organ, dan protein yang bekerja sama untuk menjaga tubuh tetap sehat. Pada limfohistiositosis hemofagositosis, sistem kekebalan merespons suatu stimulus atau 'pemicu', seringkali infeksi, tetapi responsnya tidak efektif dan abnormal. Respon abnormal yang tidak efektif ini menyebabkan berbagai tanda dan gejala, yang jika tidak diobati, berpotensi mengancam jiwa. Beberapa individu yang terkena mungkin memiliki kecenderungan genetik untuk mengembangkan limfohistiositosis hemofagositik. Ini dikenal sebagai bentuk primer atau familial. Pada individu lain, gangguan terjadi secara sporadis biasanya bila ada kondisi atau gangguan predisposisi yang mendasarinya. Ini dikenal sebagai bentuk sekunder. Bentuk sekunder lebih umum daripada bentuk familial. Limfohistiositosis hemofagositik paling sering menyerang bayi sejak lahir hingga 18 bulan, tetapi dapat menyerang individu dari segala usia. Diagnosis dini dan pengobatan segera sangat penting.

Limfohistiositosis hemofagositik (HLH) adalah suatu kondisi dengan penyebab mendasar yang berbeda. Ada beberapa nama yang digunakan untuk menggambarkan kondisi ini. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) mengacu pada bentuk genetik yang disebabkan oleh varian abnormal pada gen. Pada April 2018, kelainan pada banyak gen telah diidentifikasi sebagai penyebabnya. Sindrom aktivasi makrofag (MAS) adalah istilah yang digunakan untuk limfohistiositosis hemofagositosis yang terjadi pada orang dengan penyakit autoimun atau autoinflamasi. Ini adalah jenis HLH sekunder. Penyakit yang paling sering dikaitkan dengan MAS adalah arthritis sistemik remaja, penyakit Still onset dewasa, dan lupus eritematosus sistemik.

Tanda dan gejala

Timbulnya limfohistiositosis hemophagocytic serta tingkat keparahan kondisi dapat sedikit bervariasi dari satu individu ke individu berikutnya. Gejala khusus yang muncul juga dapat sangat bervariasi, meskipun kondisi ini biasanya mengakibatkan keterlibatan banyak organ. Dalam kebanyakan kasus, mereka yang terinfeksi akan mengalami demam, ruam, hepatomegali (pembesaran hati yang tidak normal), dan splenomegali (pembesaran limpa yang tidak normal) (splenomegali). Demam berkepanjangan dan persisten yang, dalam banyak kasus, tidak merespon pengobatan antibiotik mungkin terjadi. Ada juga kasus di mana kelenjar getah bening berukuran sangat besar (limfadenopati). Sistem limfatik adalah jaringan peredaran darah yang terdiri dari pembuluh, saluran, dan nodus yang menyaring dan mendistribusikan sel-sel darah dan kaya protein tertentu ke berbagai bagian tubuh. Kelenjar getah bening adalah komponen dari sistem limfatik. Kelenjar getah bening adalah struktur yang relatif kecil yang dapat ditemukan dalam kelompok di seluruh tubuh. Mereka berperan dalam proses menyaring atau mengalirkan zat berbahaya keluar dari tubuh.

Tanda dan gejala awal ini disebut tidak spesifik. Ini berarti bahwa tanda dan gejala ini umum terjadi pada berbagai gangguan atau kondisi lain, yang dapat menyulitkan untuk mendapatkan diagnosis yang akurat.

Mereka yang menderita mungkin juga menderita rendahnya tingkat sirkulasi sel darah merah (anemia), serta rendahnya tingkat sirkulasi trombosit (trombositopenia). Trombosit bertanggung jawab untuk membekukan darah dan menghentikan pendarahan, sedangkan sel darah merah bertanggung jawab untuk membawa oksigen ke seluruh tubuh. Anemia dapat menyebabkan seseorang merasa lelah, meningkatkan kebutuhan untuk tidur, mengalami kelemahan, pusing, pusing, lekas marah, sakit kepala, warna kulit pucat, kesulitan bernapas (dispnea), dan gejala jantung. Anemia juga dapat menyebabkan detak jantung seseorang menjadi tidak teratur. Orang yang menderita trombositopenia lebih mungkin mengalami memar yang berlebihan setelah mengalami cedera ringan dan pendarahan spontan dari selaput lendir, terutama pada gusi dan hidung.

Sejumlah gejala neurologis, seperti kejang, perubahan status mental dan lekas marah, kelumpuhan (kelumpuhan) saraf kranial tertentu, dan kesulitan mengoordinasikan gerakan sukarela, mungkin terjadi pada sebagian dari mereka yang terpengaruh oleh kondisi tersebut (ataksia). Orang yang terkena kondisi ini berisiko mengalami sindrom ensefalopati reversibel posterior, yang ditandai dengan sakit kepala yang tiba-tiba, perubahan kesadaran, kejang, dan gangguan penglihatan. Pada pasien dengan familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, komplikasi neurologis hampir selalu ada.

Tergantung pada sistem organ mana yang terpengaruh pada individu tertentu, seseorang mungkin juga mengalami gejala tambahan berikut: Gejala-gejala ini dapat mencakup kesulitan bernapas yang signifikan (disfungsi paru-paru), tekanan darah rendah yang parah (hipotensi), peradangan hati (hepatitis), disfungsi ginjal. , menguningnya kulit dan bagian putih mata (jaundice), bengkak karena penimbunan cairan (edoema), pembengkakan perut karena penimbunan cairan (asites), dan berbagai masalah kulit termasuk kemerahan yang meluas pada kulit karena peradangan (eritroderma). ), ruam, bercak darah (purpura), alopecia, dan alopecia (petechiae).

Global

Bentuk primer dan sekunder (didapat) dari limfohistiositosis hemofagositik adalah dua klasifikasi utama untuk kondisi ini. Kondisi ini adalah hasil akhir dari reaksi abnormal dan tidak efektif sistem kekebalan tubuh terhadap suatu stimulus, yang juga dikenal sebagai "pemicu". Mekanisme yang mendasari yang menghasilkan perkembangan tanda dan gejala cukup rumit. Ada peningkatan produksi dan aktivitas sel-sel sistem kekebalan yang dikenal sebagai histiosit dan sel T. Ini adalah berbagai jenis sel darah putih yang ditemukan dalam tubuh manusia. Sel darah putih adalah sel utama yang membentuk sistem kekebalan tubuh dan membantu tubuh melawan infeksi.

Histiosit, yang juga disebut sebagai makrofag, adalah sel fagosit besar yang biasanya berperan dalam respons sistem kekebalan terhadap cedera dan infeksi. Setiap sel yang bertindak sebagai "pemulung" dengan menelan mikroorganisme asing atau puing-puing seluler dan kemudian menghancurkannya dikenal sebagai fagositik. Selain itu, makrofag bertanggung jawab atas sekresi sitokin, yang merupakan protein yang dapat merangsang atau menghambat aktivitas sel sistem kekebalan lain dan meningkatkan peradangan sebagai respons terhadap penyakit. Produksi sitokin yang berlebihan dalam jangka panjang akan mengakibatkan kerusakan jaringan yang parah. Dalam kondisi yang dikenal sebagai hemofagositosis, makrofag dapat mengalami kesalahan yang menyebabkan mereka mengkonsumsi dan menghancurkan jaringan sehat, termasuk sel darah sehat. Limfosit sitotoksik, yang terdiri dari sel T dan sel pembunuh alami, tidak beroperasi pada kapasitas penuhnya. Sel-sel ini membasmi sel-sel lain yang tidak sehat, di bawah tekanan, atau terinfeksi patogen. HLH ditandai dengan ketidakmampuan limfosit sitotoksik untuk menghilangkan makrofag yang diaktifkan, yang mengakibatkan akumulasi abnormal sel-sel ini di organ dan jaringan tubuh. Akumulasi abnormal ini selanjutnya mengaktifkan respon imun yang tidak efisien ini. Kelainan sistem kekebalan ini adalah akar penyebab gejala khas kondisi ini, yaitu peradangan yang berlebihan dan kerusakan jaringan.

Limfohistiositosis Hemofagositik Primer

Bentuk primer telah dikaitkan dengan varian abnormal dalam sejumlah gen. Instruksi untuk membuat protein, yang terlibat dalam berbagai proses di seluruh tubuh, terkandung dalam gen. Ketika gen mengalami mutasi, produk protein yang dihasilkan mungkin kurang, tidak ada, diproduksi berlebihan, atau diubah dalam beberapa cara. Hal ini dapat berdampak pada banyak organ dan sistem tubuh, tergantung pada fungsi yang dilakukan oleh protein tersebut.

Setidaknya empat gen berbeda telah ditemukan menghasilkan kecenderungan genetik untuk mengembangkan limfohistiositosis hemofagositik. Predisposisi genetik ini dapat diturunkan dari orang tua ke anak. Seseorang memiliki kecenderungan genetik untuk kelainan tertentu jika mereka membawa satu atau lebih gen untuk kelainan itu. Namun, gangguan tersebut tidak akan memanifestasikan dirinya pada orang itu kecuali ada faktor tambahan yang membantu memicu gangguan tersebut. Keempat gen tersebut adalah PRF1 (untuk familial hemophagocytic limfositosis tipe 2), UNC13D (untuk familial hemophagocytic limfositosis tipe 3), STX11 (untuk familial hemophagocytic limfositosis tipe 4) dan STXBP2 (untuk familial hemophagocytic limfositosis tipe 2). (limfositosis hemofagositosis familial tipe 5). Belum ditentukan gen mana yang bertanggung jawab untuk familial hemophagocytic limfositosis tipe 1.

Gen-gen ini bertanggung jawab untuk produksi protein yang memainkan peran penting dalam sistem kekebalan tubuh. Mereka memiliki peran dalam penonaktifan atau penghancuran sel-sel kekebalan yang diaktifkan setelah layanan mereka tidak lagi diperlukan. Variasi (mutasi) pada gen ini menyebabkan gen menghasilkan jumlah protein yang tidak mencukupi atau menghasilkan versi protein yang kurang efektif. Sebagai akibatnya, sel-sel kekebalan yang diaktifkan yang seharusnya dimatikan atau dihancurkan dalam keadaan normal terus ada dan menjalankan fungsinya, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan pada sel dan jaringan yang sehat.

Kombinasi gen untuk suatu sifat tertentu yang terdapat pada kromosom yang diwarisi dari ibu dan ayah inilah yang menentukan apakah seseorang akan menderita penyakit genetik atau tidak. Ketika seorang individu mewarisi gen varian yang sama untuk sifat yang sama dari kedua orang tuanya, ini dapat menyebabkan perkembangan gangguan resesif pada individu tersebut. Jika seorang individu menerima satu gen yang normal dan satu gen yang bertanggung jawab untuk penyakit, maka individu tersebut akan menjadi pembawa penyakit tetapi biasanya tidak akan menunjukkan gejala penyakit. Dengan setiap kehamilan, ada kemungkinan 25 persen bahwa dua pembawa akan mewariskan gen yang rusak kepada keturunannya dan, sebagai hasilnya, memiliki anak yang terpengaruh oleh kondisi tersebut. Dengan setiap kehamilan, ada peluang lima puluh persen untuk memiliki anak yang memiliki status karier yang sama dengan orang tuanya. Ada satu dari empat kemungkinan bahwa seorang anak akan mewarisi gen normal dari kedua orang tuanya dan menjadi normal dalam hal susunan genetik mereka untuk sifat tertentu. Baik pria maupun wanita terpapar pada tingkat bahaya yang sama.

Heterozigot majemuk adalah individu yang memiliki varian berbeda yang mempengaruhi setiap salinan salah satu gen penyakit, sedangkan pewarisan digenik mengacu pada individu yang mewarisi penyakit dari kedua orang tuanya. Mereka memiliki varian abnormal dalam dua gen berbeda yang diketahui terkait dengan limfohistiositosis hemofagositik, yang disebut dengan istilah "warisan digenik".

Individu yang terkena kondisi ini dapat didiagnosis dengan limfohistiositosis hemofagositik sebagai gejala kelainan genetik yang lebih luas. Kondisi ini termasuk sindrom Hermansky-Pudlak, intoleransi protein lisinurik, sindrom Griscelli tipe 2, sindrom Chediak-Higashi, gangguan limfoproliferatif terkait-X, penyakit XMEN, defisiensi kinase sel T yang diinduksi interleukin-2, defisiensi CD27, dan inducible interleukin-2. defisiensi kinase sel T. Kondisi lain termasuk Ada kemungkinan bahwa limfohistiositosis hemofagositik adalah satu-satunya masalah klinis yang dihadapi oleh beberapa orang dengan gangguan ini.

Limfohistiositosis Hemofagositik Sekunder

Orang yang memiliki limfohistiositosis hemofagositik sekunder (atau didapat) mengembangkan gangguan tersebut sebagai akibat dari respons berlebihan dan abnormal dari sistem kekebalan mereka, yang terjadi karena alasan yang tidak sepenuhnya dipahami. Tidak ada riwayat kondisi ini dalam keluarga pasien, dan tidak ada faktor risiko genetik yang dapat diidentifikasi. Kondisi seperti infeksi virus, terutama virus Epstein-Barr, infeksi lain termasuk infeksi bakteri, virus, dan jamur, sistem kekebalan yang melemah atau tertekan, penyakit autoimun, penyakit autoinflamasi, penyakit reumatologi seperti arthritis idiopatik remaja, gangguan metabolisme, dan kanker seperti sebagai limfoma non-Hodgkin semuanya dapat menyebabkan limfohistiositosis hemofagositosis sekunder.

Dalam limfohistiositosis hemofagositosis, cara yang tepat di mana kondisi predisposisi ini menyebabkan tanda dan gejala, dan lebih khusus lagi bagaimana mereka menyebabkan respons imun yang tidak efektif dan abnormal, tidak sepenuhnya dipahami. Ini adalah salah satu alasan mengapa penyakit ini sangat sulit untuk diobati.

Diagnosa 

Penentuan diagnosis memerlukan bercak gejala khas, kompilasi riwayat pasien yang lengkap, evaluasi klinis yang lengkap, dan pemberian berbagai tes khusus. Kriteria diagnostik untuk limfohistiositosis hemofagositik telah dijelaskan secara rinci dalam serangkaian pedoman yang telah diterbitkan. Ketika lima dari delapan gejala berikut hadir, diagnosis klinis dapat dibuat. Jika semua delapan gejala hadir, diagnosis klinis tidak dapat dibuat. Kedelapan gejala tersebut adalah demam, limpa besar yang tidak normal (splenomegali), kadar sel darah merah, sel darah putih, atau trombosit yang rendah (sitopenia), kadar lemak yang sangat tinggi dalam darah yang disebut trigliserida (hipertrigliseridemia), atau kadar rendah yang tidak normal. protein pembekuan darah tertentu (hipofibrinogenemia); penghancuran sel darah oleh makrofag (hemofagositosis) di

Karena fakta bahwa gejala limfohistiositosis hemofagositik tidak terlalu spesifik, biasanya individu yang terkena telah menderita penyakit yang berkepanjangan dan telah dirawat di rumah sakit sebelum menerima diagnosis.

Tingkat sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit semuanya dapat diukur dengan jumlah sel darah lengkap, yang dapat diukur dengan tes darah yang diperintahkan dokter untuk Anda. Tingkat feritin tinggi yang tidak normal, serta tingkat trigliserida tinggi yang tidak normal, keduanya dapat ditemukan melalui tes darah. Selain itu, dokter dapat menggunakan tes darah untuk mencari indikasi infeksi dalam darah dan juga dapat melakukan tes untuk mengevaluasi efisiensi pembekuan darah (studi koagulasi). Tes yang mengevaluasi kesehatan dan fungsi hati adalah jenis pemeriksaan lain yang mungkin diperintahkan oleh dokter.

Biopsi sumsum tulang, yang melibatkan operasi pengangkatan sampel jaringan dan pemeriksaan selanjutnya di bawah mikroskop, kadang-kadang dilakukan untuk menyelidiki adanya hemofagositosis, tanda-tanda infeksi atau organisme menular, dan akumulasi makrofag.

Pada individu tertentu, diagnosis limfohistiositosis hemofagositik dapat diverifikasi melalui penggunaan pengujian genetik molekuler. Pengujian genetik molekuler yang dapat mendeteksi mutasi pada salah satu dari empat gen tertentu yang diketahui menyebabkan bentuk familial dari kelainan ini hanya ditawarkan sebagai layanan diagnostik di laboratorium khusus. Namun, pengujian ini dapat mendeteksi mutasi pada salah satu gen.

Pengobatan 

Gejala spesifik yang muncul pada setiap individu yang terkena limfohistiositosis hemofagositik adalah fokus pengobatan untuk kondisi ini. Ada kemungkinan bahwa perawatan akan membutuhkan upaya bersama dari sekelompok spesialis. Perawatan mungkin perlu direncanakan secara metodis dan menyeluruh oleh dokter anak, ahli hematologi, ahli onkologi, ahli imunologi, ahli genetika (untuk bentuk keluarga), pekerja sosial, dan bahkan mungkin profesional medis lainnya. Selain itu yang diperlukan adalah pemberian dukungan psikososial bagi seluruh keluarga. Konseling genetik mungkin bermanfaat bagi individu yang terkena serta untuk keluarga individu tersebut.

Ada kemungkinan untuk prosedur dan intervensi terapeutik tertentu bervariasi, tergantung pada berbagai elemen, seperti penyebab yang mendasarinya; ada atau tidak adanya gejala tertentu; keparahan keseluruhan gejala dan gangguan; usia individu dan kesehatan umum; dan/atau aspek lainnya. Keputusan mengenai penggunaan rejimen obat tertentu dan/atau perawatan lain harus dibuat oleh dokter dan anggota tim perawatan kesehatan lainnya melalui konsultasi yang cermat dengan pasien. Keputusan ini harus didasarkan pada rincian kasus pasien, serta diskusi komprehensif tentang manfaat dan risiko potensial, termasuk kemungkinan efek samping dan efek jangka panjang. Faktor lain yang relevan juga harus dipertimbangkan.

Orang yang menderita kondisi tersebut dan yang kesehatan umumnya memadai mungkin dapat menerima pengobatan untuk kondisi yang mendasarinya. Ini mungkin termasuk minum antibiotik untuk mengobati infeksi yang mendasarinya, atau menerima pengobatan yang sesuai untuk gangguan autoimun atau kanker. Jika kondisi yang mendasarinya diobati, kemungkinan “pemicu” yang menyebabkan respons sistem kekebalan yang tidak normal juga akan dihilangkan.

Orang yang terkena dan yang kesehatannya memburuk perlu segera diobati dengan obat yang khusus untuk limfohistiositosis hemofagositosis. Rekomendasi pengobatan untuk gangguan ini pertama kali diterbitkan oleh Histiocyte Society pada tahun 1994. (HLA-94). Ada juga penelitian yang diterbitkan pada tahun 2004 (HLA-2004) yang menghasilkan hasil yang sedikit berbeda.

Rencana perawatan ini melibatkan penggunaan kemoterapi serta obat yang meredam aktivitas sistem kekebalan (obat imunosupresif). Mereka secara khusus menargetkan dan menghancurkan sel-sel sistem kekebalan yang terlalu aktif, yang pada gilirannya membantu mengurangi peradangan yang berpotensi mematikan yang merupakan karakteristik dari limfohistiositosis hemofagositik.

Setelah pengobatan awal yang biasanya berlangsung antara 6 dan 8 minggu, pasien kemudian dialihkan secara bertahap dari obat yang mereka pakai ke obat lain. Jika penderita tidak menunjukkan respons positif terhadap pengobatan ini, transplantasi sel induk alogenik mungkin disarankan. Individu yang memiliki varian abnormal pada gen HLH yang diketahui, melibatkan sistem saraf pusat, atau tidak dapat diobati kanker darah (keganasan hematologi) juga kandidat untuk perawatan ini, yang direkomendasikan untuk mereka.

Transplantasi sel punca alogenik adalah prosedur di mana sel punca dari pasien yang menderita penyakit diganti dengan sel punca dari donor yang sehat dan memiliki susunan genetik yang sama dengan pasien. Sel induk adalah sel khusus yang dapat ditemukan di sumsum tulang dan bertanggung jawab untuk produksi berbagai jenis sel dalam darah (misalnya sel darah merah, sel darah putih, trombosit).

Pasien dengan kondisi ini diberikan dosis yang sangat tinggi baik kemoterapi atau radiasi dalam upaya untuk membasmi sel induk mereka. Selanjutnya, sel punca dari donor akan mengambil tempat di tubuh pasien. Prosedur transplantasi sel induk alogenik adalah prosedur yang memiliki tingkat risiko tinggi dan berpotensi menyebabkan efek samping.

Karena mereka memiliki tingkat sel darah merah atau trombosit yang rendah, beberapa individu yang terkena mungkin memerlukan transfusi darah. Antibiotik adalah salah satu metode yang mungkin disarankan dokter untuk digunakan pasiennya untuk mencegah timbulnya infeksi (terapi profilaksis).

Pengobatan pasien anak dan dewasa dengan HLH primer yang memiliki penyakit refrakter, berulang, atau progresif atau yang tidak dapat mentoleransi terapi HLH konvensional telah disetujui untuk penggunaan Gamifant (emapalumab) pada tahun 2018. Sobi akan bertanggung jawab atas pemasaran Gamifant.