Anemia Fanconi (FA) 

Anemia Fanconi (FA) adalah penyakit genetik langka yang ditandai dengan berbagai cacat fisik, kehilangan sumsum tulang, dan peningkatan risiko keganasan. FA dapat disebabkan oleh cacat (mutasi) pada salah satu dari setidaknya 15 gen yang berbeda, menurut penelitian. Protein yang diproduksi oleh gen ini membangun "mesin" seluler yang membantu sel induk darah dan sel lain dalam tubuh mendeteksi dan memperbaiki DNA yang rusak (keadaan normal setiap hari). Perbaikan DNA ini tertunda di FA. Akibatnya, DNA yang rusak terakumulasi dalam sel induk darah (di sumsum tulang), dan mereka mati.

FA biasanya ditemukan antara usia satu dan sepuluh tahun. Namun, ada kasus yang diidentifikasi pada orang dewasa. FA mempengaruhi pria dan wanita secara setara. Ini telah ditemukan pada orang-orang dari berbagai etnis. Para peneliti masih mengkloning dan mengkarakterisasi gen yang menyebabkan FA, membuat kemajuan signifikan dalam diagnosis dan pemahaman penyakit.

Apa yang menyebabkan anemia Fanconi?

Individu dengan FA memiliki kromosom yang tidak dapat memperbaiki kerusakan asam deoksiribonukleat (DNA), memungkinkan mereka untuk dengan mudah pecah dan mengatur ulang (ketidakstabilan kromosom). DNA adalah pembawa kode genetik, dan rusak setiap hari. Kerusakan DNA biasanya diperbaiki pada kebanyakan orang. Individu dengan FA, di sisi lain, mengalami lebih banyak kerusakan dan penataan ulang, dan tubuh mereka tertunda atau gagal untuk menyembuhkan kerusakan.

FA disebabkan oleh mutasi pada setidaknya 18 gen. Ketika kerusakan DNA terjadi, protein yang dihasilkan oleh gen-gen ini berfungsi bersama dalam jalur yang dikenal sebagai jalur FA, yang dimulai saat kerusakan DNA terjadi. Rute FA mengangkut protein spesifik ke lokasi kerusakan DNA, memungkinkannya untuk diperbaiki dan disalin (direplikasi). Kompleks inti FA terdiri dari delapan protein yang mengaktifkan dua gen untuk menghasilkan protein FANCD2 dan FANCI. Ketika kedua protein ini diaktifkan, protein perbaikan DNA ditarik ke lokasi kerusakan DNA.

Mutasi pada salah satu dari tiga gen, FANCA, FANCC, atau FANCG, menyebabkan 80% hingga 90% kejadian FA. Gen-gen ini memberikan instruksi tentang cara membuat komponen kompleks inti FA. Salah satu dari banyak gen yang terhubung dengan kompleks inti FA dapat bermutasi, menjadikan kompleks tersebut tidak dapat beroperasi dan mengganggu jalur FA secara keseluruhan. Ketika rute ini terganggu, kerusakan DNA terakumulasi, yang dapat mengakibatkan kematian atau proliferasi sel yang menyimpang. Pengurangan sel darah dan kelainan fisik yang terkait dengan FA berasal dari kematian sel. Leukemia myeloid akut dan kanker lainnya dapat disebabkan oleh pertumbuhan sel yang tidak terkendali.

FA diwariskan dalam sebagian besar kasus sebagai sifat resesif autosomal. Ketika seorang individu menerima dua salinan gen yang rusak untuk sifat yang sama, satu dari setiap orang tua, penyakit genetik resesif muncul. Jika seseorang menerima satu gen normal dan satu gen penyakit, dia akan menjadi pembawa penyakit tetapi biasanya tidak menunjukkan gejala. Dengan setiap kehamilan, ada kemungkinan 25% bahwa dua orang tua pembawa akan melewati gen yang bermutasi dan memiliki anak yang menderita. Dengan setiap kehamilan, ada kemungkinan 50% memiliki anak yang merupakan pembawa seperti orang tua. Seorang anak memiliki kemungkinan 25% mewarisi gen normal dari kedua orang tuanya. Laki-laki dan perempuan sama-sama berisiko.

Kerabat dekat (kerabat) memiliki kemungkinan lebih besar untuk membawa gen yang salah yang sama daripada orang tua yang tidak berhubungan, meningkatkan risiko memiliki anak dengan kondisi genetik resesif.

BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4, dan UBE2T semuanya memiliki mutasi yang menginduksi FA dan diturunkan secara autosomal resesif.

Gen FANCB ditemukan pada kromosom X dan menyumbang kurang dari 1% dari semua kasus FA. Gen FA ini diturunkan sebagai karakteristik terkait-X resesif.

Laki-laki lebih mungkin untuk mendapatkan penyakit genetik terkait-X, yang disebabkan oleh gen yang salah pada kromosom X. Wanita yang membawa mutasi pada salah satu kromosom X mereka adalah pembawa penyakit. Karena wanita memiliki dua kromosom X, salah satunya membawa gen yang bermutasi, wanita pembawa biasanya tidak menunjukkan gejala. Laki-laki memiliki satu kromosom X, yang mereka warisi dari ibu mereka, dan jika kromosom itu mengandung gen yang bermutasi, laki-laki akan menderita penyakit. Dengan setiap kehamilan, wanita pembawa penyakit terkait-X memiliki peluang 25% untuk memiliki anak perempuan pembawa seperti mereka, 25% kemungkinan memiliki anak perempuan bukan pembawa, 25% risiko memiliki anak laki-laki yang terkena penyakit, dan 25% kemungkinan memiliki anak laki-laki yang tidak terpengaruh. Jika seorang pria dengan penyakit terkait-X mampu bereproduksi, gen yang diubah akan diturunkan ke semua putrinya yang menjadi pembawa. Karena laki-laki biasanya menyampaikan kromosom Y mereka kepada keturunan laki-laki daripada kromosom X mereka, laki-laki tidak dapat mewariskan gen terkait-X kepada anak laki-lakinya.

FA dominan autosomal disebabkan oleh mutasi pada gen RAD51. Ketika hanya satu salinan gen yang rusak diperlukan untuk menginduksi penyakit, itu dikenal sebagai penyakit genetik dominan. Gen yang rusak dapat diwarisi dari salah satu orang tua atau disebabkan oleh mutasi baru (perubahan gen) pada orang yang terkena. Setiap kehamilan memiliki peluang 50% untuk mentransfer gen yang salah dari orang tua yang terkena ke keturunannya. Laki-laki dan perempuan sama-sama berisiko. Sampai saat ini, semua orang yang memiliki FA karena mutasi gen RAD51 memiliki mutasi genetik spontan (de novo) pada sel telur atau sperma mereka. Dalam kasus seperti itu, penyakit tidak diturunkan dari satu generasi ke generasi berikutnya.

Nyanyian dan gejala anemia Fanconi

Gejala FA berbeda dari satu orang ke orang lainnya. Kelainan fisik, kehilangan sumsum tulang, dan risiko kanker yang lebih tinggi adalah beberapa gejala yang teridentifikasi. Kelainan fisik biasanya muncul pada masa kanak-kanak, meskipun dalam situasi tertentu, diagnosis dibuat di kemudian hari. Antara usia 6 dan 8 tahun, masalah produksi darah sering terjadi. Kegagalan sumsum tulang menyerang sebagian besar orang pada suatu saat, meskipun tingkat kejadian dan usia terjadinya berbeda. Terlepas dari apakah mereka mempunyai masalah darah sebelumnya atau tidak, pasien yang hidup hingga dewasa lebih mungkin terkena kanker kepala dan leher, ginekologi, dan/atau gastrointestinal pada usia yang jauh lebih muda dibandingkan populasi secara keseluruhan.

Kelainan Fisik
Setidaknya 60% individu yang terkena FA dilahirkan dengan setidaknya satu kelainan fisik. Ini mungkin termasuk salah satu dari berikut ini:

-perawakan pendek
-Anomali ibu jari dan lengan: ibu jari dan jari tambahan atau salah bentuk atau hilang atau jari-jari yang tidak berkembang sempurna atau hilang (salah satu tulang lengan bawah)
-Anomali rangka pada pinggul, tulang belakang, atau tulang rusuk
-masalah struktur ginjal
-pigmentasi kulit (disebut caf au lait spot)
-kepala kecil
-mata kecil, juling, atau lebar
-berat badan lahir rendah
-kesulitan gastrointestinal
-alat reproduksi kecil pada pria
-cacat pada jaringan yang memisahkan ruang jantung

Individu dengan anemia mungkin mengalami kelelahan, peningkatan kebutuhan untuk tidur, kelemahan, pusing, pusing, lekas marah, sakit kepala, warna kulit pucat, kesulitan bernapas, dan gejala jantung.

Mungkin ada memar yang berlebihan setelah cedera minimal dan pendarahan spontan dari selaput lendir, terutama gusi dan hidung.

Kegagalan sumsum tulang

Zat spons yang ditemukan di inti tulang panjang tubuh disebut sumsum tulang. Sel punca hematopoietik diproduksi di sumsum tulang dan berkembang menjadi sel darah merah (eritrosit), sel darah putih (leukosit), dan trombosit. Sel-sel dilepaskan ke dalam aliran darah untuk menyelesaikan pekerjaan mereka saat mereka melakukan perjalanan ke seluruh tubuh. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh, sel darah putih memerangi infeksi, dan trombosit membantu tubuh menghentikan pendarahan dengan membentuk gumpalan.

Kegagalan sumsum tulang progresif biasanya bermanifestasi pada usia sepuluh tahun, dan disertai dengan jumlah trombosit atau sel darah putih yang rendah. Kegagalan sumsum tulang diperkirakan menjadi peristiwa besar pertama di lebih dari setengah orang antara usia 40 dan 50 tahun.

Individu yang terkena mengembangkan tingkat rendah semua elemen seluler sumsum tulang - sel darah merah dan putih dan trombosit - yang dapat menyebabkan hal berikut:
-tingkat sel darah merah yang bersirkulasi rendah - anemia
-tingkat sel darah putih rendah - leukopenia
-tingkat rendah neutrofil (sejenis sel darah putih) - neutropenia
-Tingkat trombosit yang rendah – trombositopenia

Peningkatan Risiko Keganasan
Individuals with FA have a higher risk than the general population of developing certain forms of cancer including leukemia myeloid akut and specific solid tumors. Affected individuals may are at extremely high risk of developing cancer affecting the head and neck region, gastrointestinal tract, esophagus or gynecologic regions. Most of these are a specific form of cancer, known as squamous cell carcinoma. FA patients whose bone marrow failure is treated with male hormones (called “androgens”) have in increased risk of liver tumors.

Pada sekitar 30 persen kasus yang berhubungan dengan kanker, perkembangan keganasan mendahului diagnosis FA.

Diagnosis anemia Fanconi

Evaluasi klinis menyeluruh, riwayat pasien terperinci, identifikasi gejala khas, dan berbagai pengujian spesialis digunakan untuk mendiagnosis FA.

Saat ini, satu-satunya diagnostik pasti untuk FA adalah tes kerusakan kromosom, yang melibatkan perawatan beberapa sel darah pasien dalam tabung reaksi dengan zat yang mengikat DNA. Sel normal dapat memperbaiki sebagian besar kerusakan dan tidak terpengaruh, sedangkan sel FA memiliki kerusakan kromosom yang signifikan. DEB (diepoxybutane) dan MMC (methoxymethylcellulose) adalah dua senyawa yang biasanya digunakan dalam pengujian ini (mitomycin C). Tes ini dapat dilakukan pada vili korionik atau sel cairan ketuban selama kehamilan.

Tingkat sel darah merah dan putih, serta trombosit, dapat ditentukan melalui tes darah. Sinar-X dapat mengidentifikasi keberadaan dan tingkat kelainan bentuk tulang serta kelainan struktural di dalam tubuh.

Banyak kasus FA yang tidak terdiagnosis atau tidak terdiagnosis dalam jangka waktu yang lama. Setiap bayi baru lahir yang lahir dengan kelainan ibu jari dan lengan seperti yang disebutkan di atas harus dicurigai menderita FA dan diperiksa. Bahkan jika tidak ada masalah lain yang terlihat, siapa pun yang mengalami anemia aplastik pada usia berapa pun harus menjalani tes FA. Setiap pasien dengan riwayat penggunaan tembakau atau alkohol yang mengembangkan karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher, saluran cerna, atau sistem ginekologi pada usia muda harus menjalani tes FA. Banyak penderita FA tidak mengalami gejala tambahan. Perawatan kemoterapi dan radiasi standar mungkin berbahaya bagi pasien FA, oleh karena itu pengujian FA diperlukan sebelum mempertimbangkan transplantasi sel induk untuk anemia aplastik atau pengobatan kanker.

Semua 18 gen yang terkait dengan FA dapat diuji menggunakan genetika molekuler. Pengujian komplementasi sering dilakukan pada awalnya untuk menentukan gen FA mana yang telah diubah. Mutasi spesifik pada gen tersebut selanjutnya dapat ditentukan dengan menggunakan analisis urutan gen yang berlaku. Jika mutasi tidak ditemukan, analisis penghapusan/duplikasi klinis untuk gen yang terkait dengan FA tersedia.

Analisis mutasi yang ditargetkan tersedia untuk orang Yahudi Ashkenazi yang umum FANCC mutasi.

Pengujian Klinis / Work Up
Untuk menetapkan tingkat penyakit pada individu yang didiagnosis dengan FA, evaluasi berikut direkomendasikan sesuai kebutuhan:

-Pemeriksaan ultrasonografi ginjal dan saluran kemih
-Tes pendengaran formal
-Penilaian perkembangan (terutama penting untuk balita dan anak usia sekolah)
- Rujuk ke dokter mata, otolaryngologist, endokrinologis, ahli bedah tangan, ginekolog (untuk wanita sesuai indikasi), gastroenterologis, urologis, dokter kulit, ahli bedah THT, konselor genetik
-Evaluasi oleh ahli hematologi, termasuk hitung darah lengkap, hemoglobin janin, dan aspirasi sumsum tulang untuk studi morfologi sel dan kromosom (sitogenetika), serta biopsi untuk seluleritas
-Pengetikan HLA dari individu yang terkena, saudara kandung, dan orang tua untuk pertimbangan transplantasi sel induk hematopoietik
-Tipe darah lengkap
-Kimia darah (menilai hati, ginjal, tiroid, lipid, dan status zat besi).

Pengobatan Anemia Fanconi

Perawatan untuk FA disesuaikan dengan gejala pasti yang ditunjukkan setiap orang. Perawatan mungkin memerlukan kolaborasi sekelompok profesional. Dokter anak, ahli bedah, ahli jantung, spesialis ginjal (nefrologi), ahli urologi, gastroenterologi, spesialis pendengaran (audiologis dan otolaringologi), spesialis mata, dan profesional perawatan kesehatan lainnya mungkin diperlukan untuk merencanakan perawatan individu yang terkena dampak secara sistematis dan komprehensif.

-Pemberian androgen (hormon pria): Androgen meningkatkan jumlah darah pada sekitar 50% individu dengan FA. Respon paling awal terlihat pada sel darah merah, dengan peningkatan hemoglobin umumnya terjadi dalam satu atau dua bulan pertama pengobatan. Respons dalam jumlah sel darah putih dan jumlah trombosit bervariasi. Respon trombosit umumnya tidak lengkap dan mungkin tidak terlihat sebelum beberapa bulan terapi. Peningkatan umumnya terbesar untuk jumlah sel darah merah. Resistensi terhadap terapi dapat berkembang seiring waktu.

-Faktor pertumbuhan hematopoietik: Faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF) dapat meningkatkan jumlah neutrofil pada beberapa individu. Biasanya digunakan hanya untuk dukungan selama penyakit penyerta.

-Transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT): satu-satunya terapi kuratif untuk manifestasi hematologi FA. Sel induk donor dapat diperoleh dari sumsum tulang, darah tepi, atau darah tali pusat.

-Pengobatan kanker: Pengobatan keganasan merupakan tantangan sekunder akibat peningkatan toksisitas yang terkait dengan kemoterapi dan radiasi pada FA. Perawatan harus diperoleh dari pusat yang berpengalaman dalam pengobatan pasien FA.

Pembedahan mungkin diperlukan untuk memperbaiki malformasi kerangka seperti yang mempengaruhi ibu jari dan tulang lengan bawah, cacat jantung, dan kelainan gastrointestinal seperti fistula trakeoesofageal atau atresia esofagus, serta atresia anal.

Bahan kimia tertentu dapat meningkatkan risiko kerusakan kromosom pada individu dengan FA dan harus dihindari bila memungkinkan. Bahan kimia ini termasuk asap tembakau, formaldehida, herbisida, dan pelarut organik seperti bensin atau pengencer cat.

Konseling genetik direkomendasikan untuk individu yang terkena dampak dan keluarga mereka.