Kanker kolorektal adalah salah satu tumor ganas yang paling umum. Di Cina, kejadian kanker kolorektal menduduki peringkat ke-4 dan ke-3 di antara pria dan wanita. Memasuki keadaan penyakit lanjut, strategi pengobatan untuk pasien ini adalah pengobatan komprehensif berbasis kemoterapi. Dibandingkan dengan pengobatan suportif terbaik, pengobatan ini dapat memperpanjang masa hidup secara signifikan dan meningkatkan kualitas hidup. Dalam dua tahun terakhir, dengan pendalaman penelitian target molekuler kanker, kemanjuran obat target semakin baik dan lebih baik, dan efek sampingnya kecil, sehingga dokter dan pasien memiliki lebih banyak pilihan pengobatan. Mari kita lihat kolorektal. Apa saja pilihan pengobatan terkini untuk kanker?
Rencana pengobatan kanker kolorektal
(1) It is recommended to detect the gene status of tumor K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.
(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic Kanker kolorektal that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with bevacizumab.
(3) Pasien dengan kemoterapi lini ketiga lebih dari yang disarankan untuk mencoba obat yang ditargetkan atau berpartisipasi dalam uji klinis. Untuk pasien yang tidak menggunakan obat yang ditargetkan pada terapi lini pertama dan kedua, irinotecan yang dikombinasikan dengan terapi obat yang ditargetkan juga dapat dipertimbangkan.
(4) Regofinil atau uji klinis direkomendasikan untuk pasien yang telah gagal dalam pengobatan lini ketiga dan di atas sistem standar. Untuk pasien yang tidak menggunakan obat yang ditargetkan pada pengobatan lini pertama dan kedua, irinotecan dikombinasikan dengan cetuximab (direkomendasikan untuk gen K-ras, N-ras, BRAF tipe liar) juga dapat dipertimbangkan.
(5) Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir kemoterapi kombinasi, skema fluorouracil + kalsium folinate atau obat tunggal capecitabine atau kombinasi obat yang ditargetkan direkomendasikan. Pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut yang tidak sesuai dengan rejimen fluorourasil + kalsium leucovorin dapat mempertimbangkan pengobatan agen tunggal dengan raltrexone.
(6) Pasien yang penyakitnya stabil setelah 4 sampai 6 bulan pengobatan paliatif tetapi masih tidak memiliki kesempatan untuk reseksi R0 dapat mempertimbangkan untuk menjalani pengobatan pemeliharaan (seperti penggunaan fluorourasil + kalsium leucovorin yang kurang toksik, atau pengobatan target gabungan obat tunggal capecitabine, atau menangguhkan pengobatan sistemik) untuk mengurangi toksisitas dari kemoterapi gabungan.
(7) Untuk pasien dengan mutasi gen BRAF V600E, jika kondisi umum lebih baik, FOLFOXIRI atau terapi lini pertama yang dikombinasikan dengan bevacizumab dapat dipertimbangkan.
(8) Jika kondisi umum atau fungsi organ sangat buruk pada pasien lanjut, perawatan suportif terbaik direkomendasikan.
(9) Jika metastasis terbatas pada hati dan / atau paru, lihat prinsip pengobatan metastasis hati dan metastasis paru.
(10) Untuk pasien dengan kekambuhan lokal kanker kolorektal, penilaian multidisiplin dianjurkan untuk menentukan apakah mereka memiliki kesempatan untuk direseksi atau radioterapi lagi. Jika hanya cocok untuk kemoterapi, prinsip perawatan obat di atas untuk pasien tingkat lanjut diadopsi.
Pilihan kemoterapi untuk pasien kanker kolorektal
Obat kemoterapi yang saat ini digunakan untuk mengobati kanker kolorektal stadium lanjut meliputi: fluorourasil (termasuk oral
Capecitabine), oxaliplatin dan irinotecan.
Satu
Terapi induksi
1. Rencana tiga obat
FOLFOXIRI [23]: irinotecan 165 mg / m2, infus intravena, d1; oxaliplatin 85 mg / m2, infus intravena, d1; LV 400 mg / m2, infus intravena, d1; 5-FU 1 mg / (m600 · d) × 2 d infus intravena kontinyu (total 2 mg / m3, infus selama 200 jam), dimulai pada hari pertama. Ulangi setiap 2 minggu.
2. Rejimen obat ganda
(1) Program berbasis oksaliplatin, seperti FOLFOX dan CapeOx, lihat pengobatan adjuvan untuk kanker usus besar.
(2) Regimen berbasis irinotecan: FOLFIRI: irinotecan 180 mg / m2, infus intravena selama 2 jam, d1; LV 400 mg / m2, infus intravena selama 2 jam, d1; 5-FU 400 mg / m2, Injeksi bolus intravena, d1, kemudian 2 mg / m400, infus intravena terus menerus selama 2 sampai 46 jam. Ulangi setiap 48 minggu.
3. Rejimen obat tunggal
Jika pasien tidak dapat mentolerir pengobatan awal yang kuat, infus 5-FU / LV atau capecitabine (lihat terapi adjuvan untuk rincian spesifik) atau irinotecan agen tunggal (125 mg / m2 irinotecan, infus intravena 30 ~ 90 menit, d1, d8, diulang setiap 3 minggu; atau irinotecan 300-350 mg / m2, infus intravena 30-90 menit, d1, diulang setiap 3 minggu). Atau irinotecan 180 mg / m2, infus intravena selama 2 jam, d1, diulang setiap 2 minggu.
Setelah perawatan di atas, jika kondisi umum pasien belum membaik, perawatan suportif terbaik harus diberikan.
Dua
Perawatan pemeliharaan
Percobaan OPTIMOX1 menunjukkan bahwa pada pasien dengan kanker kolorektal metastatik yang menerima FOLFOX sebagai pengobatan lini pertama, penggunaan intermiten dari strategi “stop and go” oxaliplatin dapat mengurangi neurotoksisitas tetapi tidak mempengaruhi kelangsungan hidup [26]. Oleh karena itu, setelah 3 sampai 6 bulan kemoterapi kombinasi agen ganda, seperti penyakit CR / PR / SD, oxaliplatin atau irinotecan dengan reaksi merugikan yang lebih besar dapat dihentikan, dan perawatan pemeliharaan obat lain dalam rejimen tersebut dilanjutkan. Sampai tumor berkembang, kelangsungan hidup bebas perkembangan dapat diperpanjang, tetapi manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak jelas.
Tiga
Pilihan kemoterapi kedua, ketiga dan selanjutnya
Pilihan kemoterapi lini kedua tergantung pada rencana pengobatan lini pertama. Program berbasis oxaliplatin dan berbasis irinotecan dapat menjadi baris pertama dan kedua satu sama lain. Sesuai dengan kondisi fisik pasien, pilih satu obat atau rencana perawatan kombinasi.
Pasien dengan kemoterapi lini ketiga lebih dari yang direkomendasikan untuk mencoba obat yang ditargetkan atau berpartisipasi dalam uji klinis. Untuk pasien yang tidak menggunakan obat yang ditargetkan pada terapi lini pertama dan kedua, irinotecan yang dikombinasikan dengan terapi obat yang ditargetkan juga dapat dipertimbangkan.
Pengobatan yang ditargetkan untuk kanker kolorektal
Daftar target dan imunoterapi obat kanker kolorektal yang telah disetujui selama ini di dalam dan luar negeri.
1. Bevacizumab
Nama umum: An Wei Ting
Nama Inggris: Avastin
Nama struktur molekul: Bevacizumab
Indikasi utama: kanker kolorektal
Asal: Roche
Bevacizumab (Avastin®) adalah antibodi monoklonal manusiawi rekombinan. Itu disetujui oleh FDA pada 26 Februari 2004, dan itu adalah obat pertama yang disetujui di Amerika Serikat untuk menekan angiogenesis tumor.
Efektivitas bevacizumab sebagai agen tunggal rendah, dan umumnya direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi.
Regimen kemoterapi gabungan: IFL, FOLFIRI, FOLFOX dan CapeOX; dosis yang digunakan: 5 mg / kg (regimen 2 minggu) dan 7.5 mg / kg (regimen 3 minggu).
Kombinasi IFL dan bevacizumab dalam pengobatan kanker kolorektal lanjut meningkatkan OS dari 15.6 bulan menjadi 20.3 bulan (studi AVF2107).
Bevacizumab dikombinasikan dengan rejimen FOLFIRI sebagai pengobatan lini pertama, tingkat efektif adalah 58.7%, PFS adalah 10.3 bulan (studi FIRE3).
Bevacizumab dikombinasikan dengan FOLFOX atau FOLFIRI sebagai pengobatan lini pertama, PFS mencapai 11.3 bulan, OS mencapai 31.2 bulan (studi CALGB80405).
2. Cetuximab
Nama umum: Erbitux
Nama Inggris: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Nama struktur molekul: Cetuximab
Indikasi utama: kanker kolorektal
Tempat Asal: Merkelion, Jerman
Sebelum pengobatan dengan cetuximab, gen RAS harus diuji sebelum semua pasien tipe liar dapat menggunakan cetuximab. Tingkat efektif cetuximab hanya sekitar 20%, dan biasanya dianjurkan untuk digunakan bersamaan dengan kemoterapi.
FOLFIRI dan FOLFOX; dosis: 400mg / m2 250mg / m2 per minggu setelah dosis pertama.
Pada pasien tipe liar RAS, cetuximab yang dikombinasikan dengan rejimen FOLFIRI atau regimen FOLFOX menghasilkan PFS dan OS yang jauh lebih lama daripada kemoterapi saja.
3. Regafini
Nama umum: Baivango
Nama Inggris: regorafenib
Nama struktur molekul: Regefenib
Indikasi utama: kanker kolorektal metastatik
Tempat Asal: Bayer Corporation
Orang yang berlaku: Pada September 2012, Regefini telah disetujui oleh FDA untuk mengobati kanker usus besar stadium lanjut. Pada Mei 2017, CFDA China juga telah menyetujui regorafenib untuk pengobatan fluorouracil, oxaliplatin, dan kemoterapi berbasis irinotecan dan terapi anti-VEGF 1. Terapi anti-EGFR (tipe liar RAS) pasien dengan kanker kolorektal metastatik (mCRC).
4. Panitumumab (panitumumab)
Nama umum: Viktibi
Nama Inggris: Erbitux cetuximab
Nama struktur molekul: panitumumab
Indikasi utama: kanker kolorektal metastatik
Tempat Asal: Amgen Amerika
Obat pengobatan kanker kolorektal Vectibix (panitumumab) dan panitumumab adalah antibodi monoklonal manusiawi pertama yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). Pada Juli 2005, Panitumumab menerima persetujuan jalur cepat FDA. Pada akhir tahun 2005, Amgen dan mitranya Abgenix bersama-sama mengajukan permohonan lisensi untuk produk ini ke FDA untuk pengobatan kanker kolorektal metastatik setelah kegagalan kemoterapi.
5. Ziv-aflibercept (Abercept)
Nama Inggris: Zaltrap (ziv-aflibercept untuk larutan infus)
Nama struktur molekul: Abecip
Indikasi utama: kanker kolorektal metastatik
Asal: Sanofi
Abecip telah disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan kanker kolorektal lanjut pada tahun 2012. Ini adalah obat protein chimeric yang membatasi suplai nutrisi tumor dengan menghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular manusia VEGF, sehingga menghambat proliferasi tumor.
Aflibercept mengikat VEGF yang bersirkulasi di dalam tubuh dan bertindak seperti "perangkap VEGF". Oleh karena itu, mereka menghambat aktivitas subtipe faktor pertumbuhan endotel vaskular VEGF-A dan VEGF-B dan faktor pertumbuhan plasenta (PGF), masing-masing, dan menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru di kista korionik atau tumor. Dapat dikatakan bahwa tujuan Aflibercept adalah untuk “membuat jaringan tumor kelaparan”.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Nama Inggris: ramucirumab
Nama struktur molekul: Remolumumab
Indikasi utama: kanker kolorektal
Asal: Eli Lilly and Company
Cyramza was approved by the US FDA in 2014 to treat gastric cancer, colorectal cancer and non-small cell lung kanker.
Saat jaringan tumor membesar maka akan mengalami proses angiogenesis, yaitu pembentukan pembuluh darah baru di sekitar jaringan tumor untuk mengangkut nutrisi ke sel tumor. Oleh karena itu, menghambat proses ini dapat menghambat perkembangbiakan sebagian besar tumor.
Cyramza adalah obat antibodi monoklonal, yang terutama menghambat pembentukan pembuluh darah baru di sekitar tumor dan menghambat suplai nutrisi ke tumor dengan mengikat reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR2), sehingga menghambat proliferasi tumor.
7. Fruquintinib
Nama Produk: Aiyoute
Gejala yang berlaku: Disetujui di China pada tanggal 5 September untuk pengobatan kemoterapi berbasis fluorouracil, oxaliplatin dan irinotecan sebelumnya, serta pengobatan sebelumnya atau tidak sesuai dengan faktor pertumbuhan endotel anti-vaskular (VEGF) 1. Pasien dengan CRC metastasis diobati dengan anti- reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) (RAS wild type).
7. opdivo
Nama Inggris: nivolumab
Nama struktur molekul: nivolumab
Indikasi utama: kanker kolorektal
Tempat Asal: Bristol-Myers Squibb
Penelitian dan pengembangan bersama Ono dan Bristol Myers Squibb (BMS), pada Juli 2014 oleh persetujuan Badan Farmasi dan Alat Kesehatan Jepang (PMDA), Desember 2014 oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) Disetujui, disetujui oleh Badan Obat-obatan Eropa ( EMA) pada Juni 2015, disetujui oleh China Food and Drug Administration (CFDA) untuk pemasaran pada Juni 2018, dan dijual oleh Ono Pharmaceuticals di Jepang, Bristol-Myers Squibb di Amerika Serikat, dijual di Eropa dan Tiongkok dengan merek beri nama Odivo®.
Kemajuan pengobatan terbaru dari kanker kolorektal
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 adalah obat kemoterapi oral yang terdiri dari analog FTD nukleosida anti tumor (trifluorotimidin, trifluridin) dan TPI penghambat fosforilase timidin.
MPFS dari kelompok TT-B yang diobati dengan TAS102 + bevacizumab adalah 9.2 bulan, yang secara signifikan lebih tinggi dari 7.8 bulan pada kelompok CB capecitabine + bevacizumab yang diobati secara tradisional. Kelangsungan hidup bebas perkembangan. Ini diharapkan menjadi pilihan pengobatan lini pertama yang baru untuk pasien tersebut.
2) Apa manfaat terapi terobosan pada kombinasi tiga jenis obat?
Kombinasi encorafenib.dll, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.
Data terbaru yang disampaikan pada Kongres Kanker Gastrointestinal Dunia 2018 menunjukkan bahwa kombinasi tiga obat tersebut tidak hanya memiliki tingkat respons yang tinggi, tetapi juga memiliki PFS dan OS yang panjang. Inilah sebabnya mengapa uji coba dikembangkan dalam terapi lini pertama. Menariknya, triplet ini tidak mengandung obat target sitotoksik. Ini menunjukkan bahwa ia dapat dengan cerdas mengidentifikasi molekul tumor dan menghasilkan efek klinis yang signifikan tanpa menimbulkan banyak toksisitas.
3) Bagaimana kemajuan imunoterapi?
Untuk tumor MSI-H, kombinasi nivolumab dan ipilimumab berpeluang mendapatkan pengobatan lini pertama, karena data khasiatnya nampaknya sangat meyakinkan.
Untuk tumor stabil mikrosatelit, sebaiknya kita menggabungkan imunoterapi dengan kemoterapi standar-FOLFOX / bevacizumab yang dikombinasikan dengan nivolumab.
