Imunoterapi menggunakan obat-obatan untuk membantu sistem kekebalan tubuh mengenali dan menghancurkan sel kanker dengan lebih baik. Imunoterapi dapat digunakan untuk merawat pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut.
Penghambat pos pemeriksaan kekebalan
Bagian penting dari sistem kekebalan adalah kemampuannya untuk melindungi diri dari serangan sel normal tubuh. Untuk ini, ia menggunakan protein "checkpoint" pada sel kekebalan, yang bertindak seperti sakelar yang perlu dihidupkan (atau dimatikan) untuk memulai tanggapan kekebalan.
Sel kanker terkadang menggunakan pos pemeriksaan ini untuk menghentikan sistem kekebalan menyerang mereka. Namun, obat yang ditujukan untuk pos pemeriksaan ini memiliki prospek yang bagus sebagai metode pengobatan kanker.
Obat yang disebut checkpoint inhibitor dapat digunakan pada orang yang sel kanker kolorektalnya telah dites positif untuk perubahan genetik tertentu, seperti tingkat ketidakstabilan mikrosatelit (MSI-H) yang tinggi, atau salah satu jenis perbaikan ketidakcocokan (MMR) Perubahan genetik.
Obat ini digunakan pada orang yang kankernya masih berkembang setelah kemoterapi. Mereka juga dapat digunakan untuk mengobati orang yang kankernya tidak dapat diangkat dengan pembedahan, kambuh setelah pengobatan (kambuh) atau telah menyebar ke bagian tubuh lain (metastasis).
Obat imunoterapi yang disetujui
Penghambat PD-1 disetujui
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) dan nivolumab (Nivolumab, Opdivo) adalah obat yang menargetkan PD-1, protein pada sel sistem kekebalan yang disebut sel T yang biasanya membantu Mencegah sel ini menyerang sel lain di tubuh. Dengan memblokir PD-1, obat ini dapat meningkatkan respon imun terhadap sel kanker.
Pada 24 Mei 2017, FDA AS menyetujui pembrolizumab penghambat PD-1 (Pembrolizumab, Keytruda) untuk pengobatan pasien tumor padat dengan mikrosatelit sangat tidak stabil (MSI-H) / cacat perbaikan mismatch (dMMR), Jenis tumor mencakup 15 tumor ganas yang berbeda, termasuk kanker kolorektal, kanker paru-paru sel kecil, dan kanker serviks.
Pada 2 Agustus 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui nivolumab (Navumab, Opdivo) untuk pengobatan fluorourasil, oxaliplatin, dan irinotecan. Mikrosatelit dengan sangat tidak stabil (MSI -H) Pengobatan kanker kolorektal metastatik pada orang dewasa atau anak-anak (≥12 tahun) atau cacat perbaikan ketidakcocokan (dMMR).
Penghambat CTLA-4 disetujui
Ipilimumab (Yervoy) adalah obat lain yang dapat meningkatkan respon imun. Itu tidak bisa digunakan sendiri. Ini perlu dikombinasikan dengan nivolumab, yang memblokir CTLA-4, yang merupakan protein lain pada sel T.
Kasus sukses MSI-High (MSI-High) mCRC adalah penggunaan bersama nivolumab dan ipilimumab, yang dievaluasi dalam studi CheckMate142 Tahap II. Terapi kombinasi menunjukkan ORR (tingkat respons objektif) 49%, dan 5 dari 119 pasien memiliki CR (respons lengkap) dan 53 PR (respons parsial). Sebagian besar pasien (n = 82) sebelumnya telah menerima fluorourasil, oxaliplatin dan irinotecan. Pada pasien ini, ORR adalah 46%, 3 CR dan 35 PR.
Menurut data CheckMate-142, FDA menyetujui kombinasi (Nivolumab + Ipilimumab) untuk pengobatan pasien dewasa dan anak-anak berusia 12 tahun ke atas, termasuk pasien mCRC dengan MSI-H atau cacat perbaikan mismatch (dMMR), pasien ini berkembang setelah pengobatan dengan fluorourasil, oxaliplatin dan irinotecan.
Interpretasi penerapan MSI / dMMR dalam terapi kolorektal
MSI mengacu pada hilangnya gen perbaikan ketidakcocokan yang disebabkan oleh metilasi DNA atau mutasi gen, yang mengakibatkan perubahan panjang urutan pengulangan mikrosatelit. Studi tersebut menemukan bahwa MSI-H adalah biomarker penting untuk tumor yang cocok untuk imunoterapi.
MSI adalah ketidakstabilan mikrosatelit, MMR (perbaikan ketidakcocokan) mengacu pada fungsi perbaikan ketidakcocokan gen. Gen perbaikan ketidakcocokan manusia (gen MMR) dapat mengekspresikan protein perbaikan ketidakcocokan yang sesuai setelah transkripsi dan translasi. Jika hilangnya ekspresi protein MMR dapat menyebabkan cacat pada fungsi perbaikan sel yang tidak sesuai, maka ketidaksesuaian basa dalam proses replikasi DNA Hilangnya fungsi perbaikan menyebabkan terjadinya akumulasi, yang menyebabkan terjadinya ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Sekitar 15% kanker kolorektal disebabkan oleh jalur MSI.
PCR dapat digunakan untuk mendeteksi panjang situs mikrosatelit (mikrosatelit adalah pengulangan tandem dari sekuens DNA pendek dalam genom eukariota) dalam DNA sel tumor, dan kemudian dibandingkan dengan DNA sel normal yang sesuai. Dengan mempopulerkan dan menerapkan NGS (Second Generation Sequencing), selain imunohistokimia tradisional dan deteksi PCR, status mikrosatelit juga dapat dideteksi pada platform NGS. Untuk memahami lembaga pengujian genetik NGS yang berwenang di dalam dan luar negeri, silakan berkonsultasi 400-626-9916.
Selain itu, spesimen tumor (termasuk spesimen bedah dan spesimen tusukan) juga dapat digunakan untuk deteksi imunohistokimia dari empat gen yang tidak cocok, termasuk: MLH1, MSH2, MSH6, dan PMS2. Selama salah satu dari empat protein ini hilang, tumor termasuk dalam dMMR, yang merupakan cacat dari fungsi perbaikan ketidakcocokan. Jika keempat protein diekspresikan secara positif dan tumornya adalah pMMR, fungsi perbaikan ketidakcocokan selesai.
Analisis laporan pengujian genetik MSI
Gambar berikut menunjukkan pasien dari Jaringan Onkologi Global yang ditemukan memiliki MSI-H setelah pengujian MSI oleh perusahaan pengujian genetik domestik (400-626-9916). Pasien ini sangat beruntung dan cocok untuk imunoterapi.
Pasien lain di Jaringan Onkologi Global diuji secara positif oleh US Keruis Gene (400-626-9916), dan keempat protein tersebut positif (positif), yang berarti bahwa pasien tersebut adalah pMMR, dan tidak sesuai untuk Imunoterapi yang disetujui di atas. .
Interpretasi hasil tes akhir dapat dibagi menjadi MSS (stabilitas mikrosatelit), MSI-L (ketidakstabilan mikrosatelit rendah) dan MSI-H (ketidakstabilan tinggi mikrosatelit). Secara umum, dMMR setara dengan MSI-H, dan pMMR setara dengan MSS dan MSI-L.
Tindakan pencegahan untuk penggunaan inhibitor PD-1
- Obat ini diberikan sebagai infus intravena (IV) setiap 2 atau 3 minggu.
- Efek samping obat ini antara lain kelelahan, batuk, mual, gatal, ruam, kehilangan nafsu makan, sembelit, nyeri sendi dan diare.
- Efek samping lain yang lebih serius lebih jarang terjadi. Kadang-kadang, sistem kekebalan dapat menyerang bagian lain, kemungkinan menyebabkan masalah serius atau mengancam jiwa di paru-paru, usus, hati, kelenjar penghasil hormon, ginjal, atau organ lainnya.
- Selama infus, kondisi fisik pasien perlu dipantau secara real time.
Kewaspadaan pengobatan Ipilimumab
- Obat ini digunakan dengan nivolumab (Opdivo) untuk mengobati kanker kolorektal, tapi tidak bisa digunakan sendiri. Ini diberikan melalui infus intravena (IV), biasanya setiap 3 minggu selama 4 siklus pengobatan.
- Efek samping yang paling umum dari obat ini termasuk kelelahan, diare, ruam dan gatal-gatal.
- Saat menggunakan obat ini, efek samping yang serius tampaknya lebih umum daripada menggunakan penghambat PD-1. Seperti penghambat PD-1, obat ini dapat menyebabkan sistem kekebalan menyerang bagian tubuh lain, yang dapat menyebabkan masalah serius pada usus, hati, kelenjar penghasil hormon, saraf, kulit, mata, atau organ lainnya. Pada beberapa orang, efek samping ini bisa mengancam nyawa.
- Selama infus, kondisi fisik pasien perlu dipantau secara real time.
Bagaimana cara memilih obat imunoterapi pada kanker kolorektal?
Ahli kanker kolorektal Amerika Dr. Chiorean berkata, “Pembrolizumab atau nivolumab lebih disukai untuk pasien dengan MSI-H. Nivolumab yang dikombinasikan dengan ipilimumab (penghambat CTLA-4) jarang digunakan. Menurut saya perbedaannya i
itu sangat kecil. Demikian pula, beberapa orang mungkin berpendapat bahwa CTLA-4 mungkin lebih ditoleransi oleh respon penghambatan, namun saya juga merasa bahwa toksisitasnya jauh lebih tinggi. ”
Dr Messersmith mengatakan bahwa ketika dia perlu mendapatkan efek terapeutik dengan cepat, dia menggunakan terapi kombinasi nivolumab dan ipilimumab. Menambahkan ipilimumab dapat memperoleh tambahan tingkat respons 15%–20%. Jika pasien bergejala, dapat ditambahkan. Meskipun hal ini dapat meningkatkan efek samping, efek pengobatannya bahkan lebih besar. Hal ini memerlukan penilaian terhadap kondisi fisik pasien.
Jika pasien dan keluarganya mengalami kesulitan dalam memilih obat imunoterapi, mereka dapat mencari ahli kanker kolorektal resmi dalam negeri untuk berkonsultasi melalui Jaringan Onkologi Global (+91 96 1588 1588) guna menentukan rencana pengobatan akhir yang lebih sesuai.
