Liječenje kolorektalnog karcinoma PD-1 / PD-L1

Colon cancer immunotherapy, rectal cancer immunotherapy, colorectal cancer immunotherapy, and colorectal cancer PD-1 / PD-L1 treatment.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV rak crijeva have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted imunoterapija options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced Rak debelog crijeva has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

U 2020. koje su nove mogućnosti liječenja dostupne pacijentima s rakom debelog crijeva? Koji se novi lijekovi pojavljuju na tržištu, Medicinski odjel Global Oncologist Network sastavio je najnovije informacije za vašu referencu.

Holistička strategija liječenja lijekovima za uznapredovali karcinom debelog crijeva

1. Prva linija liječenja

Treatment options for advanced colorectal cancer include chemotherapy, targeted and immunotherapy. Before the treatment, genetic testing must be carried out, because the doctor will make a treatment plan based on the location of the original lesion, genetic mutations and biomarker detection.

Kemija kolorektalnog karcinoma obično odabire kombinaciju više lijekova. Liječnici se kombiniraju i podudaraju prema stvarnoj situaciji pacijenta. Uobičajena shema početnih standardnih kombinacija je kako slijedi:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oksaliplatin)

2. KAPEOKS (Xeloda (kapecitabin) + oksaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekan + oksaliplatin)

Ovi se tretmani obično koriste u kombinaciji s Avastinom® (bevacizumab) za poboljšanje preživljavanja, posebno za liječenje karcinoma lijevog kolona.

Govoreći o tome, također trebamo podsjetiti sve da su plan liječenja i prognoza tumora karcinoma debelog crijeva koji se javljaju na lijevoj strani (silazno debelo crijevo, sigmoidno debelo crijevo, rektum) i desnoj strani (uzlazno debelo crijevo, poprečno debelo crijevo) potpuno različiti, i ne treba ih brkati. Nakon dijagnoze, svi moraju pronaći autoritativnog stručnjaka koji će formulirati plan liječenja.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Specifični plan za desnu polovicu bolesnika divljeg tipa RAS / RAF je sljedeći. Preporučena razina koju planiram (poželjno): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. U usporedbi s FOLFIRI + Avastin, procjenjuje se da se ukupna stopa preživljavanja od 5 godina FOLFOXIRI + Avastin udvostručila. Preporučena shema klase II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuksimab.

2. Liječenje druge linije

U prvom redu koristit ćemo bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom. Ako liječenje nije učinkovito, možemo promijeniti režim kemoterapije i nastaviti koristiti bevacizumab. Naravno, moguće je promijeniti i drugi ciljani lijek istodobno s režimom kemoterapije, promijeniti u abercept ili u ramucirumab.

3. Liječenje treće i zadnje linije

The choice of first-line and second-line drug options for colorectal cancer is usually some relatively standard chemotherapy drugs and targeted drugs. Starting from the third-line treatment is a back-line treatment. The back-line treatment plan can use some oral chemotherapeutic drugs that have just come out, including TAS-102, as well as S-1 (tegio), rifafine, or some immunotherapy, such as pembrolizumab (MSI-H).

Napredak u preciznoj ciljanoj terapiji raka debelog crijeva

U inačici smjernica za liječenje raka debelog crijeva iz 2017., preporuke za genetsko testiranje uključuju samo KRAS, NRAS, dMMR i MSI-H, a u najnovijim smjernicama za liječenje 2020. novi su ciljevi poput BRAF, HER2, NTRK itd. novo uključena točka, putem genetskog testiranja, da bismo razumjeli više molekularnih informacija o karcinomu debelog crijeva, može nam pomoći da pronađemo više mogućnosti lijekova. Prosječna stopa preživljavanja pacijenata je više od 3 godine, što je ogroman napredak koji je donijela precizna medicina.

1. Koje gene treba testirati na pacijente s karcinomom debelog crijeva

Nakon dijagnoze, liječnik mora što prije provesti genetsko testiranje svakog pacijenta s metastatskim karcinomom debelog crijeva (mCRC) kako bi odredio podskupinu bolesti, jer ovi podaci mogu predvidjeti prognozu liječenja, kao što pojačavanje HER2 sugerira anti-EGFR liječenje Otpornost na lijekove. Moraju se testirati sljedeći geni!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Ciljevi i ciljani lijekovi koji se trenutno mogu liječiti

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, frukvintinib

EGFR: cetuksimab, panitumumab

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: ipilimumab

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinib

Popis ciljanih i imunoterapijskih lijekova za rak debelog crijeva koji su do sada odobreni u zemlji i inozemstvu:

Indikacije za lijekove usmjerene na rak debelog crijeva

Indikacije bevacizumaba su : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent karcinom pluća nedrobnih stanica.

Indikacije za trastuzumab su : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinom or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Indikacije za Pertuzumab su : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early rak dojke.

Indikacije Nivolumaba su : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic limfoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Indikacije regorafeniba su : patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab, and lapatini
b još nisu dostupni u Kini.

EGFR mutacija gena

Receptor za faktor epidermalnog rasta (EGFR) javlja se u oko 10% karcinoma debelog crijeva, najčešće slijeva.

FET je 2004. i 2006. službeno odobrio cetuksimab i panitumumab za liječenje uznapredovalog raka debelog crijeva.

Naziv lijeka: panitumumab (Vectibix)

Cilj: EGFR

Proizvođač: Amgen (izvan)

Indikacije: EGFR pozitivni rak debelog crijeva, KRAS negativni rak debelog crijeva

Naziv lijeka: Cetuximab (Erbitux)

Cilj: EGFR

Proizvođač: Merck (izvan)

Indications: advanced colorectal cancer, karcinom glave i vrata

Mutacija gena BRAF V600E

7-10% bolesnika s rakom debelog crijeva nosi mutaciju BRAF V600E. Mutacija BRAF V600E je mutacija koja aktivira BRAF i varijanta je s najvećim udjelom BRAF-a.

Ima jedinstvene kliničke karakteristike:

Uglavnom se pojavljuje u desnom debelom crijevu;

Udio dMMR je visok i doseže 20%;

Loša prognoza mutacije BRAF V600E;

Atipični način prijenosa;

Pacijenti s BRAF mutiranim genima obično imaju lošu prognozu, a pokazalo se da neki novi precizni lijekovi protiv raka udvostručuju vrijeme preživljavanja.

Studija je pokazala da FOLFOXIRI + bevacizumab može postati najbolji tretman za pacijente s BRAF mutacijama.

NCCN smjernice za verziju V2 2019 preporučuju drugu liniju liječenja metastatskog raka debelog crijeva za BRAF V600E:

Verofenib + irinotekan + cetuksimab / panitumumab

Dabarafenib + trametinib + cetuksimab / panitumumab

Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Genska mutacija Kras

KRAS rak debelog crijeva divljeg tipa prvi je izbor liječenja za ciljanu kombiniranu kemoterapiju, pa koju vrstu kemoterapije odabrati?

Pri odabiru određenog ciljanog lijeka, preporučuje se odabir režima kemoterapije s duljim OS-om, odnosno cetuksimab treba kombinirati s FOLFOX-om, a bevacizumab treba kombinirati s FOLFIRI-em. Specifični odabir plana treba kombinirati s kliničkom specifičnom analizom:

Ako postoji nada za izlječenje, općenito se daje prednost cetuksimabu u kombinaciji s kemoterapijom, jer je nedavna objektivna učinkovitost cetuksimaba veća od bevacizumaba;

Za bolesnike s uznapredovalom neizlječivom bolešću, bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom može se koristiti kao prva linija, a zatim cetuksimab ili panitumumab.

Pacijenti s metastatskim karcinomom debelog crijeva trebaju se testirati na status RAS mutacije, uključujući KRAS i NRAS. Treba utvrditi barem status KRAS egzona 2.

Ako uvjeti dopuštaju, potrebno je razjasniti KRAS exon 2 exon i status mutacije NRAS.

Bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom s dva lijeka može poboljšati PFS (srednje preživljenje bez progresije bolesti) i OS (ukupno preživljenje) kod pacijenata s KRAS mutacijama.

Za bolesnike s RAS mutacijama, primjena cetuksimaba može negativno utjecati na ukupnu učinkovitost.

Pacijenti s KRAS mutacijama ili NRAS mutacijama ne bi trebali koristiti cetuksimab ili panitumumab.

Pojačanje HER2

Pojačanje ili prekomjerna ekspresija HER2 pronađena je u 2% do 6% bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim karcinomom debelog crijeva.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor stanice.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 ciljana terapija may benefit patients.

Mutacija fuzije gena NTRK

Oko 1 do 5% bolesnika s rakom debelog crijeva razvije fuziju NTRK, a preporučuje se testiranje NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Rezultati ispitivanja pokazali su da je ukupna stopa remisije podskupine gastrointestinalnog karcinoma bila 43%, a ukupna stopa remisije bolesnika s rakom debelog crijeva 50%. Trajanje odgovora uvelike varira, od 3.5 mjeseca do više od 14.7 mjeseci.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-godišnjakinja s metastatskim karcinomom debelog crijeva (CRC) ima veliku sreću:

Primarni tumor debelog crijeva.

Peritonealni rak.

Metastaze u jetri.

Entratinib 1600 mg / m2 uzimao se oralno jednom tjedno jednom tjedno tijekom 4 uzastopna dana (tj. 4 dana / 3 slobodna dana), svaka 28 dana tijekom tri uzastopna tjedna. Nakon osam tjedana liječenja, lezija se značajno smanjila.

Imunoterapija kolorektalnog karcinoma i novi pronalazak

Prognostički redoslijed: MSI-H i BRAF divlji tip> MSI-H i BRAF mutant> MSS i BRAF divlji tip> MSS i BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR metastatski karcinom debelog crijeva

Visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) dobar je prognostički čimbenik, a stopa BRAF mutacije u MSI-H kolorektalnom karcinomu iznosi oko 50%.

Inhibitori imunološke kontrolne točke učinkovit su lijek za MSI-H. Inhibitori imunološke kontrolne točke koji se trenutno primjenjuju na bolesnike s mCRC tipa MSI-H uključuju pembrolizumab, nivolumab i ipilimumab.

Kombinacija Nivolumab / Ipilimumab pokazuje snažnu aktivnost u liječenju prve linije

Prva kombinacija nivoalumaba (Opdivo) i ipilimumaba (Yervoy) pokazala je snažnu i dugotrajnu kliničku korist u bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva (mCRC), a njegov tumor je mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) / popravak neusklađenosti (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, dr. med., rekao je da ljudi s lošom poviješću prognoze.

U ispitivanju faze II CheckMate-142, istraživači su ispitali sigurnost i djelotvornost nivolumaba i niskih doza ipilimumaba kao prve linije liječenja za pacijente s MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Prethodni rezultati dostavljeni na ESMO konferenciji 2018. godine pokazali su da je ukupna stopa odgovora (ORR) 45 pacijenata bila 60%, a stopa kontrole bolesti 84%. Na godišnjem sastanku ASCO 2019. najavljeno je kliničko ažuriranje ispitivanja. U medijanu vremena praćenja od 19.9 mjeseci, omjer ORR i kombinacije koju je procijenio istražitelj povećao se na 64%, a 84% bolesnika imalo je kontrolu bolesti ≥12 tjedana.

2. MSS kolorektalni karcinom

Novo otkriće u MSS kolorektalnom karcinomu: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab

Za pacijenta s bolešću mikrosatelitne stabilizacije (MSS), oko 53 pacijenta primilo je [kombiniranu terapiju] i postiglo visoku stopu odgovora od 40%, što je nečuveno u ovom dijelu vatrostalnih bolesnika.

Postoje trajni podaci koji sugeriraju da terapija anti-VEGF može imati sinergijski učinak s PD-1 blokadom. Sad je ovo prvi put među MSS populacijom. Kombinacijom ove dvije strategije liječenja vidjeli smo vrlo impresivne rezultate. Stoga će kombiniranjem anti-VEGF strategija s supresijom imunološke kontrolne točke pacijenti s MSS-om imati veće koristi za preživljavanje.

Zaključak članka

U eri ciljane terapije svaki bi pacijent s karcinomom debelog crijeva trebao proći MSI detekciju, analizu mutacije RAS i BRAF te izvršiti HER2 amplifikaciju, NTRK i detekciju drugih gena što je više moguće. Genetsko testiranje (NGS) bit će uključeno u veliki početni standard ispitivanja za većinu pacijenata. Sada se domaći pacijenti mogu testirati putem Globalne onkološke mreže.

Živimo u molekularnoj revoluciji liječenja karcinoma debelog crijeva. Naučili smo mnogo o molekularnoj genetici raka debelog crijeva i kako je prevesti u kliničke odluke o liječenju. U budućnosti će ih biti još. Što se tiče najnovijeg napretka istraživanja i najboljeg plana lijekova za rak debelog crijeva, samo vrhunski stručnjaci za rak u zemlji i inozemstvu imaju bogato kliničko iskustvo. Pacijenti s kolorektalnim karcinomom mogu se prijaviti za savjetovanje s autoritativnim stručnjacima putem Globalne onkološke mreže kako bi dobili najbolji plan liječenja.