CAR T-stanična terapija za rak pluća nemalih stanica

March 2024 : CAR T-cell therapy is a potential cancer treatment strategy, notably in hematological malignancies. However, its effectiveness in solid tumors, such as lung cancer, is limited due to the tumor microenvironment’s immunosuppressive nature. Researchers are developing next-generation CAR T cells to boost their infiltration, survival, and persistence inside malignancies. Clinical trials are underway to assess the safety and efficacy of CAR T-cell treatments in lung cancer, with some yielding promising results. Antigen escape, immunological barriers, and on-target off-tumor damage are among the challenges in CAR T-cell treatment for lung cancer. Engineering CAR constructs, altering the tumor microenvironment, and employing off-the-shelf CAR T cells are some strategies for addressing these problems.

One of the leading hospitals in China has successfully conducted trials of CAR T-Cell therapy in karcinom pluća nedrobnih stanica patients. CAR T-Cell on all these cancers is applicable for patients after some lines of treatment such as surgery, chemotherapy and radiotherapy but relapsed.

Of all malignancies, lung cancer has the greatest incidence and fatality rates worldwide. A growing variety of immunotherapeutic medicines, particularly those that target monoclonal antibodies, have been employed in the clinical treatment of malignancy in the current imunoterapija period, although it still has numerous drawbacks. In addition to being utilised successfully against haematological cancers, chimeric antigen receptor-modified T (CAR-T) cells have also created new opportunities for the immunotherapy of solid tumours, such as lung cancer. The lack of appropriate tumor-specific antigens, an immunosuppressive tumour microenvironment, a low level of CAR-T cell penetration into tumour tissues, together with off-target effects, etc. make it difficult to target rak pluća-specific antigens with modified CAR-T cells. Meanwhile, due to numerous difficulties such as tumor lysis syndrome, neurotoxicity syndrome, and sindrom oslobađanja citokina, the clinical usage of CAR-T cells is still restricted. With the goal of offering fresh perspectives and methods for pre-clinical studies and clinical trials of CAR-T cell therapy for lung cancer, we outline the fundamental structure and generation characteristics of CAR-T cells in this review, summarise the typical tumor-associated antigens, and highlight the current challenges.

Struktura CARS-a

Od svog početka, uporaba CAR-ova u terapiji T-stanicama prošla je kroz četiri iterativne generacije, a sve se temelje na unutarstaničnim signalnim domenama CAR-a. Prva generacija CAR-a imala je slabu aktivnost i kratko vrijeme preživljavanja in vivo jer su sadržavali samo signal za prepoznavanje antigena. Područje prijenosa signala druge i treće generacije CAR-a sadržavalo je jednu odnosno dvije kostimulacijske molekule. Ove promjene su napravljene kako bi se povećalo preživljavanje T stanica, citotoksičnost i proliferacija. Kostimulirajuće molekule u CAR-ovima su poboljšane, što je poboljšalo rad CAR-T stanica. 4-1BB ili CD28 dvije su kostimulacijske domene druge generacije koje se najčešće koriste. Dodatno, dokazano je da se citotoksičnost, proizvodnja citokina i aktivacija T stanica poboljšavaju DNAX-aktivirajućim proteinom 10 (DAP10). Na temelju staničnih linija raka pluća nemalih stanica (NSCLC), odgođeni početni rast raka pluća i povećana antitumorska aktivnost dokazani su in vivo životinjskim modelima ksenotransplantacije ljudskog raka pluća. Proupalni citokini i kostimulirajući ligandi dodani su u CAR-T dizajnu četvrte generacije kako bi pomogli T-stanicama da se infiltriraju i prevaziđu supresivna svojstva neprijateljskog TME-a.

Dokazano je da se amplifikacija i antitumorska učinkovitost CAR-T stanica poboljšavaju poboljšanjem strukture izvanstaničnog modula uz unutarstanične module prijenosa signala. Prema Qinu i sur., jednolančani varijabilni fragment (scFv), koji se veže na i potiče širenje, migraciju i invaziju klastera diferencijacije 4 (CD4)+ CAR-T stanica, postao je fleksibilniji dodatkom zglobne strukture. Iako su CAR-T stanice druge generacije i dalje standardna metoda za terapeutsku primjenu, strukturna arhitektura CAR-ova se neprestano poboljšava i ključna je za učinkovitost CAR-a. T-ovi

CAR T-stanična terapija raka pluća i ciljni antigen

Kada je ciljni antigen isključivo izražen na stanicama raka ili je prekomjerno izražen na svim ili većini stanica raka pluća u usporedbi s normalnim stanicama, to je najbolja meta za liječenje CAR-T stanica. Iako je velik broj antigena povezanih s tumorom (TAA) pronađen u raku pluća nemalih stanica (NSCLC), samo je nekoliko tih antigena specifično ciljano na CAR-T stanice (8). Dodatno, neki od ovih ciljanih antigena također su slabo izraženi u zdravim tkivima, dajući nekim CAR-T stanicama mogućnost napada na zdrave stanice.

Receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2), mezotelin (MSLN), antigen matičnih stanica prostate (PSCA), mucin 1 (MUC1), karcinoembrionalni antigen (CEA), orphan receptor sličan tirozin kinazi ( ROR1), ligand programirane smrti 1 (PD-L1) i CD80/CD86 su među ciljevima koji se trenutno proučavaju za CAR.

Pacijent s rakom pluća koji je podvrgnut terapiji CAR T-stanicama

U studenom 2009. pacijent je pronašao masu lijevog pluća i podvrgnut je radikalnoj radikalnoj operaciji raka lijevog pluća. Patologija: adenokarcinom pluća;
Od siječnja 2013. do siječnja 2017. dogodile su se tri metastaze na mozgu, a operacija i terapija zračenjem dani su sukcesivno uz lošu kontrolu;
Od ožujka 2017. do rujna 2017., za metastaze u mozgu, stanice mezoCAR-αPD1 koje eksprimiraju PD-1 antitijelo dane su za 6 tečajeva liječenja. Nakon liječenja, PR je procijenjen i tumori su se značajno smanjili sa samo malom količinom ostataka.

CAR T-Cell terapija u Kini

CAR-T stanična terapija u Kini raste vrlo brzom brzinom. Rezultati od Terapija T-stanicama CAR u Kini a ukupna stopa izlječenja trenutno je među najboljima u svijetu. U tijeku je više od 300 kliničkih ispitivanja Kina za CAR T Cell terapiju. Kina je među prvim zemljama koje su nakon toga ponudile CAR T Cell terapiju SAD & UK. Po broju CAR-T kliničkih ispitivanja, Kina je druga iza SAD-a, bilježeći približno 33% ispitivanja u svijetu. Broj terapija CAR T-stanicama u kliničkom razvoju skočio je posljednjih godina. Trenutno se u Kini provodi više od 300 kliničkih ispitivanja hematoloških zloćudnih bolesti kao i solidnih tumora.

China’s extensive explorations and breakthroughs in the search of novel target antigens, optimization of CAR structure, cocktail CAR-T therapy, combination therapy, and extension of CAR-T cell applications, imply that we are currently on the verge of a revolution in CAR-T therapy. US FDA has approved CAR T Stanična terapija for relapsed B Acute lymphoblastic leukemia, lymphoma & multiple myeloma. Kina je nedavno odobrio CAR T-Cell terapiju za neke solidne vrste raka. Pacijenti iz cijelog svijeta vjerojatno će imati koristi od ovog razvoja.

Možda biste voljeli pročitati: CAR T-Cell terapija u Kini

Što je CAR T-stanična terapija (himerni receptori antigena)?

CAR T-Cell terapija je oblik imunoterapije koja koristi posebno modificirane T-stanice koje su dio našeg imunološkog sustava za borbu protiv raka. Uzorak T-stanica pacijenata se skuplja iz krvi, a zatim se modificira za proizvodnju posebnih struktura koje se nazivaju himerni antigenski receptori (CAR) na njihovoj površini. Kada se ove modificirane CAR stanice ponovno daju infuzijom pacijentu, te nove stanice napadaju specifični antigen i ubijaju tumorske stanice.

Kako djeluje CAR T-Cell terapija?

CAR T-stanična terapija uzima pomoć vlastitog imunološkog sustava da napadne i ubije stanice raka. To se radi uklanjanjem određenih stanica iz krvi pacijenta, modificiranjem u laboratoriju i ponovnim ubrizgavanjem u pacijenta. Terapija CAR T-stanicama dala je vrlo ohrabrujuće rezultate u Ne-Hodgkin limfom i stoga odobren od strane FDA.

Tko su pravi kandidati za CAR T-Cell terapiju?

At present FDA has approved CAR T-Cell therapy for some forms of aggressive and refractory Non-Hodgkin lymphoma and relapsed and refractory akutna limfoblastna leukemija. Pacijent mora poslati potpuna medicinska izvješća kako bi se potvrdila upotreba CAR T-Cell terapije za njegovo liječenje.

Kriteriji za uključivanje za terapiju CAR T-stanicama:

1. Bolesnici s CD19+ B-staničnim limfomom (najmanje 2 prethodna kombinirana režima kemoterapije)

2. Biti u dobi od 3 do 75 godina

3. ECOG ocjena ≤2

4. Žene u reproduktivnoj dobi moraju prije tretmana napraviti test na trudnoću u urinu i dokazati da je negativan. Svi pacijenti pristaju koristiti pouzdane metode kontracepcije tijekom probnog razdoblja i do posljednje kontrole.

Kriteriji isključenja za terapiju T-stanicama CAR-a:

1. Intrakranijalna hipertenzija ili nesvjestica

2. Zatajenje disanja

3. Diseminirana intravaskularna koagulacija

4. Hematosepsa ili nekontrolirana aktivna infekcija

5. Nekontrolirani dijabetes

Prednosti CAR T-Cell terapije

1. > 5000 CAR T slučajeva koje rade visokokvalificirani liječnici.
2. Bolnice u Kini razvile su više vrsta CAR T stanica, uključujući CD19 i CD 22, nego bilo koja druga zemlja na svijetu.
3. Kina provodi više od 300 kliničkih ispitivanja terapije CAR T stanicama. Više nego bilo koja druga zemlja na planetu.
4. Klinički učinak CAR T stanice sličan je onom u SAD-u ili bilo kojoj drugoj zemlji, a ponekad i bolji.

Postupak liječenja CAR T-Cell terapijom

• Kompletna procjena pacijenta
• Prikupljanje T-stanica iz tijela
• T-stanice se zatim inženjeriraju u laboratoriju
• Tada se genetički inženjerizirane T-stanice umnožavaju uzgojem u laboratoriju. Te se stanice zamrzavaju i zatim šalju u centre za liječenje.
• Prije infuzije, pacijentu se može dati kemoterapija zbog karcinoma. To pomaže terapiji da djeluje na bolji način.
• Ubrzo nakon kemoterapije, T-stanice u CAR se ubrizgavaju postupkom sličnim infuziji krvi.
• Za pacijenta postoji 2-3 mjeseca oporavka.

Vremenski okvir za terapiju T-stanicama CAR-a

1. Pregled i test: jedan tjedan

2. Predtretman i prikupljanje T-stanica: jedan tjedan

3. Priprema i povratak T-stanica: dva-tri tjedna

4. 1. analiza učinkovitosti: tri tjedna

5. 2. Analiza učinkovitosti: tri tjedna.

Nuspojave terapije CAR T-stanicama

Uobičajene nuspojave terapije CAR T-stanicama uključuju:

• Sindrom citokin izdanje
  U nekim slučajevima pacijenti mogu razviti simptome slične gripi kao što su groznica, zimica, glavobolja, mučnina, povraćanje, rijetka stolica i bolovi u mišićima ili zglobovima. Također može uzrokovati nizak krvni tlak, poteškoće s disanjem i ubrzan rad srca. Ove nuspojave nastaju zbog otpuštanja citokina od strane imunoloških stanica tijekom terapije CAR T-stanicama. Ovi su simptomi obično blagi, ali mogu biti ozbiljni i opasni po život kod nekih bolesnika.
• Neurološki događaji
  Neurološki se događaji mogu pojaviti i mogu biti ozbiljni u nekih bolesnika. Takvi događaji uključuju encefalopatiju (ozljeda i kvar mozga), zbunjenost, poteškoće u govoru, uznemirenost, napadaji, pospanost, promijenjeno stanje svijesti i gubitak ravnoteže.
• Neutropenija i anemija
  Neki pacijenti mogu razviti neutropeniju ili nizak broj bijelih krvnih stanica. Slično, anemija ili nizak broj crvenih krvnih zrnaca također se mogu pojaviti zbog ove terapije.
  .
  Na sreću, većina ovih nuspojava obično nestane sama od sebe ili se može kontrolirati uz pomoć lijekova.

Koliko je učinkovita terapija T-stanicama CAR?

CAR T-stanična terapija za liječenje limfoma i drugih vrsta raka krvi pokazala je obećavajuće rezultate. Od liječenja CAR T-stanicama, mnogi pacijenti koji su prethodno imali recidiv tumori krvi imali su obećavajuće rezultate i nije bilo dokaza o raku. Također je pomogao u rehabilitaciji pacijenata koji prethodno nisu reagirali na većinu tradicionalnih terapija raka.

Međutim, potrebne su dugoročne studije za veću populaciju pacijenata kako bi se potvrdila učinkovitost ovog liječenja. Eksperimenti širokog opsega također bi pomogli u utvrđivanju vjerojatnosti nuspojava i ispravnih načina rješavanja.

Koliko košta CAR T-Cell terapija?

Kina je svjetski predvodnik CAR-T stanične terapije i BMT-a. Do sada je u tijeku više od 300 kliničkih ispitivanja CAR-T stanica. Kineski CAR-T tretman najpovoljniji je na svijetu. Zato što je priprema CAR-T stanica sada besplatna! Pacijenti moraju platiti samo liječenje i usluge. Ukupni troškovi liječenja bit će oko 60,000 - 80,000 USD.

Pročitajte i ovo: CAR T Stanična terapija u Indiji 

Kako mogu uzimati CAR T-Cell terapiju u Kini?

Pacijent može nazvati +91 96 1588 1588 ili poslati e-poštu na kancerfax@gmail.com s podacima o pacijentu i medicinskim izvješćima, a mi ćemo organizirati drugo mišljenje, plan liječenja i procjenu troškova.