जून 2022: हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन के निष्कर्षों के अनुसार स्टैनफोर्ड मेडिसिन चूहों में, एक कैंसर उपचार जो कैंसर कोशिकाओं पर हमला करने के लिए रोगी की अपनी आनुवंशिक रूप से संशोधित प्रतिरक्षा कोशिकाओं का उपयोग करता है वह सुरक्षित और अधिक प्रभावी होता है जब इसे मौखिक दवा द्वारा चालू और बंद किया जा सकता है।
पहला उपचार, जिसे अब आमतौर पर सीएआर-टी सेल थेरेपी के रूप में जाना जाता है, ने विभिन्न प्रकार के रक्त कैंसर से निपटने में उल्लेखनीय सफलता दिखाई है। हालाँकि, इस तथ्य के कारण कि कुछ रोगियों में इंजीनियर कोशिकाओं के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होती है जो संभावित रूप से घातक होती है, सीएआर-टी थेरेपी आमतौर पर केवल अन्य उपचारों का पता लगाने के बाद ही उपयोग के लिए आरक्षित होती है।
मस्तिष्क और हड्डी के कैंसर जैसे ठोस ट्यूमर वाले रोगियों के इलाज में भी इसकी सफलता की दर कम रही है। शोधकर्ताओं का मानना है कि यह इस तथ्य के कारण है कि सीएआर-टी कोशिकाएं अत्यधिक मात्रा में सिग्नलिंग प्राप्त करने के लिए अतिसंवेदनशील होती हैं, जिसके कारण वे ठोस ट्यूमर को खत्म करने से पहले ही समाप्त हो जाती हैं। इसके अलावा, रक्त कैंसर के विपरीत, ठोस ट्यूमर पर आणविक लक्ष्य की पहचान करना मुश्किल है। प्रभावी उपचार विकल्प होने के लिए ये आणविक लक्ष्य केवल कैंसर कोशिकाओं पर मौजूद होने चाहिए, सामान्य ऊतकों पर नहीं।
स्टैनफोर्ड के शोधकर्ता एक संशोधित सीएआर-टी सेल थेरेपी के साथ आए, जिसे वे एसएनआईपी कार-टी कहते हैं। यह थेरेपी हेपेटाइटिस के लिए एक मौखिक दवा लेने से सक्रिय होती है जिसे खाद्य एवं औषधि प्रशासन ने पहले ही मनुष्यों में उपयोग के लिए हरी बत्ती दे दी है। (यदि दवा प्रशासित नहीं है तो एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाएं निष्क्रिय हैं।)
जिन रोगियों को आनुवंशिक रूप से संशोधित कोशिकाओं पर प्रतिकूल प्रतिक्रिया होने का खतरा होता है, उन्हें एक फेलसेफ मैकेनिज्म द्वारा संरक्षित किया जाता है, जिसे रोगी में पुन: स्थापित करने के बाद कोशिकाओं के गतिविधि स्तर को संशोधित करने के लिए दवा का उपयोग करने की क्षमता कहा जाता है। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि संशोधित सीएआर-टी कोशिकाएं प्रयोगशाला चूहों में ठोस कैंसर का मुकाबला करने में काफी अधिक प्रभावी थीं। उनका मानना है कि ऐसा इसलिए हो सकता है क्योंकि कोशिकाओं को संक्षिप्त और बार-बार आराम की अवधि का अनुभव हुआ, जबकि जानवरों के शरीर में दैनिक दवा का चयापचय किया जा रहा था।
क्रिस्टल मैकॉल, एमडी, अर्नेस्ट और अमेलिया गैलो फैमिली प्रोफेसर के साथ-साथ पीडियाट्रिक्स और मेडिसिन के प्रोफेसर ने कहा कि उन्होंने एक "रिमोट-नियंत्रित" सीएआर-टी थेरेपी विकसित की है जिसे प्रत्येक व्यक्तिगत रोगी के लिए अनुकूलित किया जा सकता है। "ये आनुवंशिक रूप से संशोधित सीएआर-टी कोशिकाएं न केवल सुरक्षित हैं, बल्कि वे मूल रूप से विकसित सीएआर-टी कोशिकाओं की तुलना में अधिक शक्तिशाली और बहुमुखी हैं। यह एक बहुत ही उच्च तकनीक प्रणाली है जिसे सभी चीजों पर विचार किया जाता है।"
मैकॉल अध्ययन के वरिष्ठ लेखक हैं और इसे 27 अप्रैल को सेल पत्रिका में ऑनलाइन प्रकाशित किया गया था। अध्ययन के प्राथमिक लेखक लुई लाबनिह हैं, जो स्नातक छात्र हैं।
लाबनिह के अनुसार, "मैं इस बात से हैरान था कि पारंपरिक सीएआर-टी थेरेपी की तुलना में एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाएं किस हद तक बेहतर थीं।" पारंपरिक सीएआर-टी उपचार के विपरीत, "एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाओं ने हड्डी और तंत्रिका तंत्र में ठोस ट्यूमर वाले चूहों को पूरी तरह से ठीक कर दिया," जो एक पूर्ण विफलता थी।
चूंकि एफडीए ने पहले ही मौखिक दवा को अपना आशीर्वाद दिया है जो एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाओं की गतिविधि को उत्तेजित करता है, शोधकर्ता आशावादी हैं कि वे अगले 24 महीनों के भीतर ठोस ट्यूमर वाले लोगों में नैदानिक परीक्षण शुरू करने में सक्षम होंगे।
प्रतिरक्षा कोशिकाओं को काम पर लाना
सीएआर-टी कोशिकाएं प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जिन्हें टी कोशिकाएं कहा जाता है जिन्हें एक रोगी से एकत्र किया जाता है और आनुवंशिक रूप से प्रयोगशाला में उनकी सतहों पर एक विशिष्ट अणु के साथ कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए इंजीनियर किया जाता है। इन कोशिकाओं का उपयोग सीएआर-टी कोशिकाओं को बनाने के लिए किया जाता है। सीएआर-टी कोशिकाओं का उपयोग तब रोगियों के इलाज के लिए किया जा सकता है। उसके बाद, रोग से लड़ने के लिए एंटीजन को रोगी में फिर से पेश किया जाता है। जब सीएआर-टी सेल पर रिसेप्टर कैंसर सेल पर लक्ष्य को बांधता है, तो यह सीएआर-टी सेल के अंदर एक चेन रिएक्शन शुरू करता है जो कैंसर सेल को मारने के लिए सेल को सिग्नल भेजता है।
खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) ने बच्चों और युवा वयस्कों में तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के इलाज के लिए 2017 में सीएआर-टी सेल थेरेपी के उपयोग के लिए प्रारंभिक मंजूरी दी। तब से, इसे उन वयस्कों में उपयोग के लिए भी मंजूरी दे दी गई है जो विभिन्न प्रकार के रक्त कैंसर से पीड़ित हैं, जैसे मल्टीपल मायलोमा और कुछ अलग प्रकार के लिंफोमा। सीएआर-टी कोशिकाएं जो एक के बजाय अन्य अणुओं या दो आणविक लक्ष्यों को पहचानती हैं, वर्तमान में शोधकर्ताओं द्वारा परीक्षण किया जा रहा है। थेरेपी का मूल रूप कैंसर कोशिकाओं की सतह पर CD19 नामक एक अणु को लक्षित करता है।
लैबनीह का लक्ष्य एक सीएआर-टी प्रणाली तैयार करना था, जो एक बार कोशिकाओं को रोगी में वापस प्रत्यारोपित कर दिया गया था, आसानी से निगरानी और समायोजित किया जा सकता था। उन्होंने सीएआर-टी कोशिकाओं में एक प्रोटीज के रूप में जाना जाने वाला एक वायरल प्रोटीन पेश करके ऐसा किया। सीएआर-टी रिसेप्टर, जो कोशिका झिल्ली के साइटोप्लाज्मिक पक्ष पर स्थित होता है, इस प्रोटीज द्वारा साफ किया जाता है, जो बदले में सिग्नलिंग कैस्केड को अवरुद्ध करता है जो कोशिकाओं की हत्या गतिविधि शुरू करता है। प्रोटीज को दवा ग्राज़ोप्रेविर का उपयोग करके निष्क्रिय किया जा सकता है, जो हेपेटाइटिस सी के उपचार में उपयोग के लिए अधिकृत है। जब दवा मौजूद नहीं होती है, तो कोशिकाएं निष्क्रिय हो जाती हैं, लेकिन जैसे ही यह होती है, वे सक्रिय हो जाती हैं और कैंसर को खत्म करना शुरू कर देती हैं। शरीर से कोशिकाएं।
ग्राज़ोप्रेविर की अनुपस्थिति में, लैबनीह और उनके सहयोगियों ने प्रदर्शित किया कि एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाएं प्रयोगशाला चूहों में निष्क्रिय हो जाती हैं। दूसरी ओर, प्रोटीज को बाधित करने में सक्षम था और एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाएं सक्रिय होने में सक्षम थीं जब ग्राज़ोप्रेविर को चूहों को मौखिक रूप से प्रशासित किया गया था। सीएआर-टी-प्रेरित घातक विषाक्तता के एक माउस मॉडल में, एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाओं के साथ इलाज किए गए चूहों को ग्राज़ोप्रेविर उपचार बंद करने के बाद ठीक होने में सक्षम थे। इसने प्रदर्शित किया कि इस प्रणाली में पारंपरिक सीएआर-टी थेरेपी की तुलना में रोगियों के लिए एक सुरक्षित विकल्प के रूप में कार्य करने की क्षमता है।
लाबनिह के अनुसार, "दवा-विनियमन योग्य सीएआर-टी कोशिकाओं को बनाने के पिछले प्रयासों से ऐसी प्रणालियाँ मिली हैं जो या तो बहुत बारीक हैं या टपकती हैं।" यह पहली बार है कि हम उनकी गतिविधि को इतने विशिष्ट स्तर तक ठीक करने में सक्षम हुए हैं।
इसके अलावा, मैकॉल ने कहा कि "जब पूर्ण खुराक ग्राज़ोप्रेविर के साथ एसएनआईपी सीएआर-टी सिस्टम चालू होता है, तो यह पूरी शक्ति पर होता है।" "और एक बार ग्राज़ोप्रेविर चले जाने के बाद, कोई और इलाज नहीं होता है। यह उन रोगियों के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है जो विषाक्तता से पीड़ित हैं। हमारे पास कोशिकाओं को पुनरुत्पादन से रोकने की क्षमता है, जिससे रोगी को बेहतर होने के लिए कुछ समय मिल जाएगा। अधिकांश अन्य सुरक्षा स्विच का उद्देश्य या तो CAR-T कोशिकाओं को पूरी तरह से समाप्त करना है या उन्हें स्थायी रूप से बंद करना है। यह संभव है कि रोगी उपचार के माध्यम से इसे ठीक कर ले, लेकिन वे अपने कैंसर से ठीक नहीं होंगे।
ठोस ट्यूमर का उपचार
जब शोधकर्ताओं ने चूहों में ठोस कैंसर से लड़ने के लिए एसएनआईपी कार-टी कोशिकाओं की क्षमता का परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि वे पारंपरिक सीएआर-टी थेरेपी की तुलना में कहीं अधिक प्रभावी थे। कई मामलों में, शोधकर्ता उन चूहों का इलाज करने में सक्षम थे जिन्हें मस्तिष्क का कैंसर था जिसे मेडुलोब्लास्टोमा या हड्डी का कैंसर था जिसे ओस्टियोसारकोमा कहा जाता था।
अप्रत्याशित रूप से, उन्होंने यह भी पाया कि ग्राज़ोप्रेविर की खुराक को समायोजित करने से सीएआर-टी कोशिकाएं अधिक भेदभावपूर्ण हो गईं, जिससे उनकी हत्या की गतिविधि को लक्ष्य अणु के उच्च स्तर वाले कैंसर कोशिकाओं की ओर निर्देशित किया गया, जबकि एक ही अणु के निचले स्तर के साथ सामान्य ऊतक को बख्शा गया। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी क्योंकि यह बताती है कि कैसे सीएआर-टी कोशिकाएं कैंसर कोशिकाओं और सामान्य ऊतक के बीच अंतर करने में सक्षम थीं। शोधकर्ताओं के अनुसार, स्वस्थ कोशिकाओं पर मौजूद लक्ष्य अणुओं को पहचानने के लिए इंजीनियरिंग सीएआर-टी कोशिकाओं की क्षमता में मानव ठोस ट्यूमर से निपटने की क्षमता में उल्लेखनीय सुधार करने की क्षमता है।
मैकॉल ने इस संभावना को "वास्तव में आकर्षक संभावना" के रूप में वर्णित किया। "अगर हम केवल ग्राज़ोप्रेविर की खुराक को समायोजित करके एसएनआईपी सीएआर-टी कोशिकाओं की गतिविधि को कम करने में सक्षम हैं, तो हम प्रत्येक रोगी के लिए चिकित्सा को बहुत सटीक रूप से अलग करने में सक्षम होंगे। यह या तो विषाक्तता को रोकेगा या सीएआर-टी कोशिकाओं को सामान्य ऊतक के बजाय कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए प्रेरित करेगा। हमारा मानना है कि कैंसर के लिए यह उपचार अगली पीढ़ी का है और यह सीएआर-टी सेल क्षेत्र में क्रांति लाएगा।
स्टैनफोर्ड के अन्य लेखकों में रॉबी मेज्नेर, एमडी, बाल रोग के सहायक प्रोफेसर शामिल हैं; पोस्टडॉक्टोरल विद्वान डोरोटा क्लाइज़ और सीन यामादा-हंटर, पीएचडी; ऐलेना सोटिलो, पीएचडी नामक एक वरिष्ठ शोध वैज्ञानिक; जीवन विज्ञान शोधकर्ता क्रिस फिशर, कैथलेन पाचेको, मीना मालिपाटलोला, जोहाना थेरुवथ, और पेंग जू, एमडी, पीएचडी; जोस विल्चेस-मौरे, डीवीएम, पीएचडी,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
अध्ययन के संबंध में, लैबनीह, मैकॉल, मेज्नेर और लिन सभी को पेटेंट पर सह-आविष्कारक के रूप में सूचीबद्ध किया गया है। मैकॉल तीन कंपनियों के सह-संस्थापकों में से एक है जो वर्तमान में सीएआर-टी-आधारित उपचार विकसित करने पर काम कर रहे हैं। ये कंपनियां हैं लायल इम्यूनोफार्मा, सिंकोपेशन लाइफ साइंसेज और लिंक सेल थैरेपी। लैबनीह कंपनी के कोफाउंडर होने के अलावा सिंकोपेशन लाइफ साइंसेज के सलाहकार हैं। लाबनिह, मेज्नेर, सोटिलो, और वेबर, लाइल इम्यूनोफार्मा के साथ-साथ कंपनी में शेयरधारकों के लिए सभी सलाहकार हैं।
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