2022 juin : Selon les conclusions d'une étude qui vient d'être publiée par Médecine de Stanford chez la souris, un traitement contre le cancer qui utilise les propres cellules immunitaires génétiquement modifiées d'un patient pour attaquer les cellules cancéreuses est plus sûr et plus efficace lorsqu'il peut être activé et désactivé par un médicament oral.
Le premier traitement, qui est maintenant communément appelé thérapie cellulaire CAR-T, a montré un succès remarquable dans la lutte contre une variété de cancers du sang. Cependant, en raison du fait que certains patients ont une réaction immunitaire aux cellules modifiées qui est potentiellement mortelle, la thérapie CAR-T est généralement réservée à une utilisation uniquement après que d'autres traitements ont été explorés en premier.
Il a également eu un taux de réussite plus faible dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides, telles que celles trouvées dans les cancers du cerveau et des os. Les chercheurs pensent que cela est dû au fait que les cellules CAR-T sont susceptibles de recevoir une quantité excessive de signaux, ce qui les épuise avant de pouvoir éradiquer les tumeurs solides. De plus, contrairement aux cancers du sang, il est difficile d'identifier des cibles moléculaires sur les tumeurs solides. Ces cibles moléculaires doivent être présentes uniquement sur les cellules cancéreuses et non sur les tissus normaux pour être des options de traitement efficaces.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Les patients qui risquent d'avoir une réaction indésirable aux cellules génétiquement modifiées sont protégés par un mécanisme de sécurité appelé la capacité d'utiliser des médicaments pour moduler le niveau d'activité des cellules après qu'elles ont été réinjectées au patient. Les chercheurs ont également découvert que les cellules CAR-T modifiées étaient significativement plus efficaces pour lutter contre les cancers solides chez les souris de laboratoire. Ils émettent l'hypothèse que cela pourrait être le cas parce que les cellules ont connu des périodes de repos brèves et répétées pendant que le médicament quotidien était métabolisé dans le corps des animaux.
Crystal Mackall, MD, professeur de la famille Ernest et Amelia Gallo ainsi que professeur de pédiatrie et de médecine, a déclaré qu'ils avaient développé une thérapie CAR-T « télécommandée » qui pouvait être personnalisée pour chaque patient. « Ces cellules CAR-T génétiquement modifiées sont non seulement plus sûres, mais elles sont également plus puissantes et polyvalentes que les cellules CAR-T qui ont été développées à l'origine. C'est un système assez high-tech tout bien considéré.
Mackall est l'auteur principal de l'étude et elle a été publiée en ligne le 27 avril dans la revue Cell. L'auteur principal de l'étude est Louai Labanieh, qui est un étudiant diplômé.
Selon Labanieh, "j'ai été surpris de voir à quel point les cellules SNIP CAR-T étaient meilleures que la thérapie CAR-T conventionnelle". "Les cellules SNIP CAR-T ont complètement guéri les souris atteintes de tumeurs solides dans les os et le système nerveux", contrairement au traitement CAR-T conventionnel, qui a été un échec complet.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Mettre les cellules immunitaires au travail
Les cellules CAR-T sont des cellules immunitaires appelées cellules T qui sont prélevées sur un patient et génétiquement modifiées en laboratoire pour reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses avec une molécule spécifique à leur surface. Ces cellules sont ensuite utilisées pour fabriquer des cellules CAR-T. Les cellules CAR-T peuvent ensuite être utilisées pour traiter les patients. Après cela, les antigènes sont réintroduits dans le patient afin de combattre la maladie. Lorsque le récepteur de la cellule CAR-T se lie à la cible de la cellule cancéreuse, il déclenche une réaction en chaîne à l'intérieur de la cellule CAR-T qui envoie un signal à la cellule pour tuer la cellule cancéreuse.
La Food and Drug Administration (FDA) a accordé l'approbation initiale pour l'utilisation de la thérapie cellulaire CAR-T en 2017 pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique chez les enfants et les jeunes adultes. Depuis lors, il a également été approuvé pour une utilisation chez les adultes qui souffrent de diverses autres formes de cancer du sang, comme le myélome multiple et quelques types distincts de lymphome. Les cellules CAR-T qui reconnaissent d'autres molécules ou deux cibles moléculaires au lieu d'une sont actuellement testées par des chercheurs. La forme originale de la thérapie cible une molécule à la surface des cellules cancéreuses appelée CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
En l'absence de grazoprevir, Labanieh et ses collègues ont démontré que les cellules SNIP CAR-T deviennent inactives chez les souris de laboratoire. En revanche, la protéase a pu être inhibée et les cellules SNIP CAR-T ont pu s'activer lorsque le grazoprévir a été administré aux souris par voie orale. Dans un modèle murin de toxicité létale induite par le CAR-T, les souris traitées avec des cellules SNIP CAR-T ont pu récupérer après l'arrêt du traitement par le grazoprévir. Cela a démontré que le système a le potentiel d'agir comme une alternative plus sûre pour les patients que la thérapie CAR-T conventionnelle.
Selon Labanieh, "les efforts antérieurs pour créer des cellules CAR-T régulables par les médicaments ont donné des systèmes qui sont soit très capricieux, soit qui fuient". C'est la toute première fois que nous avons pu affiner leur activité à un degré aussi précis.
De plus, Mackall a déclaré que « lorsque le système SNIP CAR-T avec le grazoprévir à dose complète est activé, il est à pleine puissance ». « Et une fois que le grazoprevir est parti, il n'y a plus de traitement. Ceci est extrêmement important pour les patients qui souffrent de toxicité. Nous avons la capacité d'empêcher les cellules de se reproduire, ce qui permettrait au patient de gagner du temps pour aller mieux. La majorité des autres interrupteurs de sécurité sont destinés soit à éliminer entièrement les cellules CAR-T, soit à les désactiver définitivement. Il est possible que le patient survive au traitement, mais il ne sera pas guéri de son cancer.
Traitement des tumeurs solides
Lorsque les chercheurs ont testé la capacité des cellules SNIP CAR-T à combattre les cancers solides chez les souris, ils ont découvert qu'elles étaient beaucoup plus efficaces que la thérapie CAR-T conventionnelle. Dans de nombreux cas, les chercheurs ont pu guérir des souris atteintes d'un cancer du cerveau appelé médulloblastome ou d'un cancer des os appelé ostéosarcome.
De manière inattendue, ils ont également découvert que l'ajustement de la dose de grazoprevir rendait les cellules CAR-T plus discriminantes, dirigeant leur activité destructrice vers les cellules cancéreuses avec des niveaux élevés d'une molécule cible tout en épargnant les tissus normaux avec des niveaux inférieurs de la même molécule. Il s'agissait d'une découverte importante car elle explique comment les cellules CAR-T ont pu faire la distinction entre les cellules cancéreuses et les tissus normaux. Selon les chercheurs, la capacité des cellules CAR-T à reconnaître des molécules cibles qui sont également présentes sur les cellules saines a le potentiel d'améliorer considérablement la capacité à combattre les tumeurs solides humaines.
Mackall a qualifié cette possibilité de "possibilité vraiment attrayante". « Si nous sommes capables de diminuer l'activité des cellules SNIP CAR-T simplement en ajustant la dose de grazoprevir, alors nous pourrons individualiser très précisément la thérapie pour chaque patient. Cela empêchera la toxicité ou incitera les cellules CAR-T à tuer les cellules cancéreuses plutôt que les tissus normaux. Nous pensons que ce traitement contre le cancer appartient à la prochaine génération et révolutionnera le domaine des cellules CAR-T.
D'autres auteurs de Stanford incluent Robbie Majzner, MD, professeur adjoint de pédiatrie; les boursiers postdoctoraux Dorota Klysz et Sean Yamada-Hunter, PhD; une chercheuse principale nommée Elena Sotillo, PhD; les chercheurs en sciences de la vie Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath et Peng Xu, MD, PhD ; José Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Dans le cadre de l'étude, Labanieh, Mackall, Majzner et Lin sont tous répertoriés comme co-inventeurs sur un brevet. Mackall est l'un des cofondateurs de trois sociétés qui travaillent actuellement au développement de thérapies basées sur le CAR-T. Ces sociétés sont Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences et Link Cell Therapies. Labanieh est consultant pour Syncopation Life Sciences en plus d'être cofondateur de l'entreprise. Labanieh, Majzner, Sotillo et Weber sont tous des consultants pour Lyell Immunopharma ainsi que des actionnaires de la société.
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